5 Estudos de Jejum Humano com o Dr. Mark Mattson

Um grande número de estudos de investigação têm investigado os impactos da restrição calórica e do jejum intermitente em muitas espécies diferentes, desde moscas de fruta a ratos a macacos. Uma pesquisa rápida do Google Scholar produz mais de 8.000 resultados para artigos académicos sobre “
jejum intermitente
“.

Relativamente poucos estudos avaliaram os impactos do jejum nos seres humanos, em comparação com os estudos de impactos em modelos animais. No entanto, estes estudos humanos relativamente poucos demonstram que vários horários intermitentes de jejum têm benefícios promissores para a saúde humana.

Dr. Mark Mattson, neurocientista do Instituto Nacional de Envelhecimento e professor de neurociência na Universidade Johns Hopkins, estuda os mecanismos celulares e moleculares subjacentes a estes benefícios. Ele compara o jejum intermitente ao exercício; ambos são stressantes “bons” que levam o corpo a acelerar o stress, a auto-limpeza e os processos anti-inflamatórios .

“Se não se expõe a um ligeiro stress bioenergético, seja exercício ou jejum intermitentemente, então não é tão bom para as suas células, especialmente quando envelhece. Não estás a explorar todos os processos que ajudam as células a resistir ao stress, a funcionar de forma eficiente e a combater doenças”, disse Mattson.

A analogia entre o exercício e o jejum vai mais longe, especialmente se concordares com a visão de Mattson de jejum e posterior reedição como um “
interruptor metabólico”
” que leva o corpo através de uma fase de crescimento, uma fase de limpeza e de volta novamente. Nesta perspetiva de jejum, a fase de realimentamento é tão importante como a fase de jejum.

Quando se faz exercício, coloca-se stress nos músculos e no sistema cardiovascular de uma forma que leva o seu corpo a produzir mais células musculares e mais mitocôndrias, que são as “centrais elétricas” dentro dessas células. Há até alguns estudos que sugerem que as proteínas libertadas dos músculos durante o exercício, conhecidas como
miocinas
(
myo
= músculo,
cine
= sinalização), atuam como moléculas de sinalização no cérebro. Lá promovem a nova formação de sinapse entre as células nervosas, ou plasticidade sináptica, e a formação de novas células nervosas a partir de células estaminais em algumas regiões do cérebro.

“A plasticidade sináptica é a capacidade do cérebro de fortalecer ou enfraquecer as ligações entre pares de neurónios funcionalmente ligados. Os neurónios formam circuitos funcionais através de nós especializados chamados sinapses. A sinapse é onde um neurónio fala com outro. Neurónios envelhecidos no hipocampo e córtex pré-frontal também têm menos sinapses…” – Shelly Xuelai Fan, escritora científica e neurocientista

Mas o crescimento das células musculares e os resultados do exercício não acontecem
durante
o treino – eles realmente ocorrem quando você descansa e dorme após um dia de atividade física.

“Os teus músculos não estão a ficar maiores quando estás a levantar peso ou a fazer exercício”, ri-se Mattson. “É quando se come e dorme.”

O mesmo parece ser o jejum intermitente. O jejum coloca as células, incluindo as células musculares e provavelmente também as células nervosas, num modo de resistência ao stress que beneficia estas células quando os nutrientes voltam a estar disponíveis.

“O período de stress, seja em jejum ou exercício, coloca as células num modo de resistência ao stress; não crescem e reduzem a sua síntese proteica geral, ao mesmo tempo que melhoram a sua remoção de moléculas e proteínas danificadas através da autofagia“, disse Mattson. “Depois, durante o período de repouso ou de realimentamento, uma vez que a célula tenha limpo o lixo, a síntese proteica sobe e novas proteínas não danificadas são criadas. Temos provas de que isso não só beneficia as células musculares, mas que no cérebro, novas sinapses podem ser formadas entre as células nervosas, provavelmente durante o período de repouso e realimentamento. Estes não teriam se formado se o indivíduo não tivesse sido sujeito ao stress em primeiro lugar, seja através do jejum ou do exercício.”

É claro que a maioria dos estudos que revelaram os impactos positivos do jejum na autofagia, inflamação (2), formação de sinapse e outros mecanismos subjacentes à doença crónica foram feitos em modelos animais, não em humanos. Precisamos certamente de mais estudos humanos, nomeadamente para investigar os impactos do jejum em populações humanas específicas e para estados específicos da doença, a fim de que os médicos comecem a prescrever intervenções de jejum com qualquer tipo de precisão.

Mas o que sabemos hoje sobre os impactos do jejum intermitente nos seres humanos. O que sabemos que podemos começar a aplicar?

Entrevistámos recentemente o Dr. Mark Mattson, um verdadeiro “gigante” no campo da pesquisa intermitente de jejum e dos seus mecanismos subjacentes, para abordar esta questão. Publicou um total de quatro estudos humanos controlados que investigam os impactos de várias intervenções intermitentes em jejum. Ele também está atualmente a realizar um quinto estudo para procurar sinais dos benefícios cognitivos e neurológicos do jejum. Resumimos estes cinco estudos neste blog post.

Grande parte da pesquisa inicial sobre o jejum intermitente em humanos tem sido observacional, com base em resultados observados em pessoas em jejum para o Ramadão e em culturistas, por exemplo.

“Os culturistas não querem apenas construir músculos, mas querem que eles mostrem. Precisas de duas coisas para isso – músculos grandes e pouco gordos”, disse Mattson. “Acontece que muitos culturistas, talvez por tentativa e erro, descobriram que se não tomar o pequeno-almoço, treinar ao meio-dia ou cerca de 16 horas em jejum, e depois comer no tempo que se segue, eles são capazes de manter e construir músculos enquanto perdem mais gordura. Houve, na verdade, alguns estudos que mostram isso – você pode manter e construir músculos enquanto em um regime de jejum intermitente.”

Este estudo humano em pequena escala também mostrou que o jejum regular durante a noite pode reduzir a inflamação e contribuir para a reparação muscular após o exercício.

Estudos observacionais do jejum do Ramadã também demonstraram geralmente que o jejum pode ter perda de peso e benefícios metabólicos para a saúde. O jejum do Ramadã normalmente envolve evitar calorias do nascer ao pôr-do-sol.
Estudos de jejum do Ramadã
envolvem quase sempre observação em vez de experiências controladas, o que significa que eles não podem nos dizer se o jejum
causou
os benefícios para a saúde observados. No entanto,
O jejum do Ramadã tem demonstrado ter um impacto positivo no peso corporal e na gordura corporal, pelo menos durante o mês do Ramadã, bem como níveis de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α) e pressão arterial
.

“[Our] os resultados indicam que o jejum do Ramadã em indivíduos jovens saudáveis tem um impacto positivo na manutenção da homeostase da glicose. Também mostra que os níveis de adiponectina diminuíram juntamente com uma perda significativa de peso. Sentimos que a restrição calórica durante o jejum do Ramadã é, por si só, suficiente para melhorar a sensibilidade à insulina em indivíduos saudáveis.” Gnanou et al. 2015

Estudos observacionais podem dar-nos uma imagem dos impactos que o jejum tem nos seres humanos. No entanto, ensaios controlados aleatórios são considerados como prova de um padrão mais elevado e necessário para fazer recomendações de saúde em torno de algo como jejum. As pessoas que participam num estudo de coorte controlado ou num ensaio controlado recebem orientações estritas para seguir para uma intervenção de saúde e normalmente reportam-se a um dispositivo de saúde para que os seus resultados (peso, pressão arterial, biomarcadores sanguíneos, etc.) sejam medidos. Pessoas que participam num
julgamento controlado aleatório
são aleatoriamente (por exemplo, pelo lançamento de uma moeda) atribuídos a um grupo que recebe um tratamento ou intervenção de interesse, ou a um grupo que recebe um placebo ou um tratamento de controlo. No melhor os ensaios de novos fármacos farmacêuticos, por exemplo, os participantes estão “cegos” ao grupo de tratamento em que se encontram – não sabem se estão a receber o medicamento experimental ou um placebo (por exemplo, uma pílula de açúcar).

Para jejum intermitente, é difícil ter um tratamento “cego” ou um placebo – você sabe se você está em jejum ou não! No entanto, estudos controlados de jejum intermitente podem comparar o jejum intermitente a uma dieta restrita a calorias padrão “controle”. O tratamento de controlo neste caso é importante para que os investigadores avaliem os benefícios do jejum enquanto “controlam” os benefícios que resultariam de qualquer tipo de perda de peso.

Em termos de evidência baseada em estudos controlados de jejum intermitente, sabemos mais sobre os impactos do jejum em indivíduos com excesso de peso, pré-diabéticos e propensos a inflamações, em oposição a indivíduos saudáveis. Vários estudos controlados realizados por Mattson e outros revelam que o jejum intermitente pode promover a perda de peso (geralmente na mesma medida que a dieta padrão) e melhorar os biomarcadores da saúde metabólica e cardiovascular para indivíduos com excesso de peso.

“O que podemos dizer com certeza é que os seres humanos com excesso de peso que podem mudar o seu padrão alimentar para o jejum intermitente e ficar com ele vão manter um peso corporal inferior com lojas de gordura ‘más’ mais baixas e uma melhor regulação da glicose”, disse Mattson.

Estudo 1: Jejum Intermitente em Doentes com Asma

“Os indivíduos da asma perdem peso e exibem melhor humor e fluxo de ar quando mantidos numa dieta alternativa de restrição calórica.” –
Johnson et al. 2006

O primeiro estudo de Mattson sobre o jejum intermitente em humanos foi um
estudo de coorte
e investigação sobre os impactos do jejum em pacientes com asma. Num estudo publicado em 2006, 10 indivíduos obesos (com um IMC acima de 30) com asma moderada a grave mantiveram um horário de jejum intermitente alternado durante 8 semanas. Neste regime dietético, comiam o que queriam quando o queriam todos os dias, enquanto comiam menos de 20% da sua ingestão normal de calorias (em parte sob a forma de um batido de substituição de refeição de baixo teor de carboidratos) nos seus dias de jejum. Isto equivale a menos de 500 calorias em dias de jejum alternativos.

Os investigadores mediram os valores de base em fatores como fome, peso, humor, sintomas de asma, resistência às vias respiratórias e marcadores sanguíneos de inflamação para todos os indivíduos no estudo. Os participantes iniciaram então a sua intervenção de jejum de dia alternada, que durou dois meses. Os investigadores reavaliaram a fome, o peso, o humor, os sintomas de asma, a resistência das vias respiratórias e vários marcadores sanguíneos aproximadamente a cada duas semanas.

Os impactos deste estudo do jejum intermitente foram bastante significativamente positivos e definiram o palco para muitos estudos de seguimento sobre como o jejum pode melhorar os marcadores da inflamação.

Os pacientes com asma obesa neste estudo perderam uma média de 8% do seu peso corporal durante o estudo. Os seus níveis de cetona também aumentaram em dias de jejum, confirmando que estavam a aderir ao seu regime de jejum de dias alternados.

Os participantes do estudo relataram que o seu humor e níveis de energia melhoraram ao longo do estudo, com a maioria destas melhorias a acontecer nas primeiras três semanas do regime e a manter-se elevada depois. Os níveis de sensação de fome em dias de jejum mantiveram-se quase os mesmos durante todo o estudo.

Os resultados do estudo ficam excitantes quando se trata de sintomas de asma e os marcadores da inflamação e do stress oxidativo que o laboratório de Mattson avaliou nas amostras de sangue dos pacientes.

“Não imediatamente, mas entre duas a quatro semanas de ter estado no regime de jejum intermitente, os sintomas de asma dos participantes e a resistência das vias respiratórias melhoraram e os seus marcadores de inflamação e stress oxidativo desceram. Esta melhoria até persistiu até dois meses após a intervenção”, disse Mattson.

“Os resultados clínicos melhorados foram associados à diminuição dos níveis de colesterol e triglicéridos do soro, à redução acentuada dos marcadores do stress oxidativo (8-isoprostano, nitrotila, carbonilos proteicos e adutos 4-hidroxinonenais) e ao aumento dos níveis do ácido úrico antioxidante. Os indicadores de inflamação, incluindo o fator de necrose do tumor do soro α e o fator neurotrófico derivado do cérebro, também foram significativamente diminuídos por [alternate day fasting]. Johnson et al. 2006

Impressionantemente, os pacientes com asma que praticaram jejum intermitente durante dois meses mostraram melhorias semelhantes nos seus sintomas de asma e função pulmonar como os pacientes começaram recentemente em medicamentos controladores para a asma, incluindo um medicamento chamado singular (que o autor deste post de blog toma pessoalmente para a asma). A função pulmonar foi medida como o fluxo expiratório máximo, conhecido como a medição do teste de respiração se já foi testado para asma.

“Níveis de […] os marcadores da inflamação e do stress oxidativo foram diminuídos tanto nos dias ad libitum como em CR, indicando um efeito sustentado da [alternate day fasting] dieta que não oscilou em resposta ao nível de ingestão de energia no dia anterior à amostragem de sangue.” Johnson et al. 2006

Estudos 2 e 3: A Dieta 5:2 em Indivíduos Obesos

Embora o estudo dos impactos intermitentes em jejum em pacientes com asma acima descritos fosse promissor, apenas avaliou os impactos num grupo muito pequeno de pacientes. Estudos subsequentes em que Mattson trabalhou testaram os impactos do jejum modificado durante dois dias por semana em amostras maiores de mulheres com excesso de peso.

Com a primeira autora Michelle Harvie, uma nutricionista de investigação do Hospital Universitário South Manchester Trust e uma investigadora de cancro da mama
associada à Universidade de Manchester
, Mattson publicou dois estudos que investigam os impactos do jejum em mulheres com excesso de peso. Estes estudos, publicados em
2010
e em
2013
, formou a base do que hoje é conhecido como
a dieta 5:2
. Este horário de jejum intermitente envolve o jejum parcial de dois dias por semana, consumindo apenas uma refeição de tamanho moderado ou menos de 500 calorias nesses dois dias.

O
primeiro estudo
foi um ensaio controlado aleatório em 107 mulheres pré-menopáusicas com excesso de peso ou obesas. Estas mulheres foram atribuídas aleatoriamente para seguir um horário de jejum intermitente 5:2 (restrição de 75% de calorias em dias de jejum) ou uma dieta contínua de restrição calórica (restrição de calorias de 25% todos os dias) durante seis meses. Em ambos os grupos, os participantes podiam comer alimentos que incluíam hidratos de carbono, mas foram instruídos a seguir uma dieta mediterrânica. Nos dias de jejum do grupo alimentar 5:2, as mulheres comia essencialmente cerca de dois litros de leite semi-desnatado, quatro porções de vegetais (~80 g/porção), uma porção de fruta, uma bebida salgada de baixa caloria e um suplemento multivitamínico e mineral.

Foi pedido a todos os participantes que mantivessem diários alimentares de 7 dias para que os investigadores pudessem acompanhar a sua adesão aos seus horários de jejum ou dietas. Foram encorajados a usar técnicas como auto-monitorização, obtenção de apoio entre pares e familiares e evitar ambientes tentadores para manter as suas dietas. (A nossa
Life Fasting Tracker app
pode ajudar com estas técnicas!)

Cerca de 80% das mulheres que iniciaram o estudo, terminaram-no, com a maioria dos abandonos a ocorrer nas primeiras três semanas.

“Isto disse-nos que para as pessoas que sempre comeram três refeições mais lanches, mudar para comer apenas 500 calorias num dia de jejum pode fazê-las sentir muito fome, irritáveis e incapazes de se concentrar”, disse Mattson. “Mas se puderem mantê-lo por cerca de um mês, esses efeitos colaterais iniciais muitas vezes desaparecem completamente à medida que se adaptam.”

Os investigadores mediram o peso e os biomarcadores dos participantes para o cancro da mama, diabetes, doenças cardiovasculares e risco de demência, na linha de base e após um, três e seis meses na dieta 5:2. Descobriram que as mulheres que praticavam a dieta 5:2 perderam cerca da mesma quantidade de peso que as mulheres que contavam e restringiam as suas calorias diariamente.

No entanto, os mais rápidos intermitentes tiveram reduções ligeiramente maiores nos níveis de insulina, enquanto todas as mulheres sofreram reduções comparáveis na leptina (hormona que regula o apetite e armazenamento de gordura), índice de andrógeno livre (um biomarcador para o risco de cancro da mama), proteína C-reativa de alta sensibilidade (associada à inflamação), colesterol total e LDL, triglicéridos e pressão arterial. O
o ciclo menstrual
também era mais longo em mulheres que praticavam uma dieta 5:2.

“[T]ele maior comprimento médio de ciclo entre as mulheres pode reduzir o [intermittent fasting] risco de cancro da mama e refletir o aumento do comprimento folicular.” –
Harvie et al. 2010

Num
estudo de acompanhamento
e ensaio aleatório com um protocolo semelhante, impactos ainda maiores foram observados para mulheres que seguiram, durante quatro meses, uma dieta 5:2 que restringia não só as calorias em dias de jejum, mas também os hidratos de carbono. Neste caso, os participantes que jejuaram consumiram menos de 40 gramas de hidratos de carbono em dias de jejum, com um consumo relativamente mais elevado de proteína e gordura. Em dias de jejum, as mulheres comem essencialmente 250 gramas de alimentos proteicos, incluindo carne magra, peixe, ovos e tofu, juntamente com três porções de alimentos lácteos com baixo teor de gordura, quatro porções de legumes com baixo teor de hidratos de carbono e uma porção de fruta com baixo teor de hidratos de carbono. A ingestão de proteínas, em particular, ajudou a minimizar a fome em dias de jejum.

Os participantes eram mulheres que tinham um historial familiar de cancro da mama. Os investigadores descobriram que para estas mulheres, a dieta 5:2 com restrição de hidratos de carbono foi superior a uma dieta contínua de calorias restrita mediterrânica em termos de promover uma maior perda de gordura corporal e uma melhor sensibilidade à insulina.

“A tomada de origem destes dois estudos é que as mulheres na dieta 5:2 tinham melhorado a regulação da glicose e perderam mais gordura abdominal do que as mulheres que contavam calorias para cada refeição de todos os dias”, disse Mattson. “Isto porque nos dias em que comiam apenas 500 calorias, esgotaram toda a energia do fígado e começaram a usar gorduras. Em comparação, com uma dieta contínua de restrição calórica, mesmo que tenha uma ingestão de calorias reduzida em cada refeição, ainda está a reabastecer as suas lojas de energia hepática sempre que come.”

É intrigante olhar para a adesão à dieta 5:2 contra a dieta contínua de restrição calórica nestes estudos. Por três meses nas suas dietas, os mais rápidos intermitentes no segundo estudo ainda estavam a aderir aos seus objetivos de calorias e baixos hidratos de carbono em 70% dos seus dias de jejum designados. Por outro lado, as pessoas que seguem a dieta contínua de restrição calórica estavam apenas a atingir os seus objetivos calóricos aproximadamente a cada um em três dias (39% dos dias).

“Embora o controlo de peso seja benéfico, o problema da má conformidade nos programas de perda de peso é bem conhecido (
9
). Mesmo quando se mantêm os pesos reduzidos, muitos dos benefícios alcançados durante a perda de peso, incluindo melhorias na sensibilidade à insulina, podem ser atenuados devido ao incumprimento ou adaptação (10). São, portanto, necessárias estratégias de restrição energética sustentáveis e eficazes. Uma abordagem possível pode ser a restrição energética intermitente (IER), com curtos períodos de restrição severa entre períodos mais longos de ingestão de energia habitual. Para alguns sujeitos, tal abordagem pode ser mais fácil de seguir do que uma restrição energética diária ou contínua (CER) e pode superar a adaptação ao estado de redução de peso por repetidas melhorias rápidas no controlo metabólico com cada feitiço de restrição energética (
11
).” –
Harvie et al. 2010

O que acha mais fácil? Dietas restritivas ou jejum intermitente?

Estudo 4: Jejum Intermitente para Esclerose Múltipla

Mais recentemente, Mattson ajudou a realizar um estudo em colaboração com os Drs. Kate Fitzgerals e Ellen Mowry, neurologistas da Johns Hopkins, para avaliar a segurança e viabilidade das intervenções intermitentes de jejum em 36 doentes com esclerose múltipla. Mattson ajudou a desenhar o estudo.

Os investigadores voltaram a usar um protocolo de dieta 5:2, com 75% de restrição calórica ou necessidade de energia em dois dias de jejum por semana. Compararam-no a uma dieta contínua de restrição calórica e a uma dieta estável. Os investigadores não observaram quaisquer eventos adversos para os pacientes durante o estudo.

Todos os pacientes na dieta 5:2 ou na dieta contínua de restrição calórica perderam peso, mas a perda de peso não foi significativamente diferente entre estes grupos. No entanto, estes pacientes reportaram, ao longo de 8 semanas, melhorias significativas no bem-estar emocional e na depressão quando comparados com os pacientes numa dieta estável (o grupo de controlo).

Com base neste estudo, Mattson e colegas procuram financiamento para realizar um estudo maior e mais longo do jejum intermitente sobre sintomas e saúde em pacientes com esclerose múltipla.

Os dr. Mowry e Fitzgerald também estão atualmente a realizar um ensaio de alimentação diária restrita no tempo em pacientes com esclerose múltipla.

Estudo 5: Avançar com a Saúde Cerebral

Precisamos de mais estudos sobre o jejum intermitente em humanos, especialmente para demonstrar a função cognitiva e os benefícios para a saúde cerebral do jejum. Mattson está trabalhando enquanto falamos para resolver esta lacuna, em colaboração com
Dimitrios Kapogiannis
, neurologista do grupo de Mattson no Instituto Nacional de Envelhecimento.

“Há
um pouco de evidência
que, tal como acontece com os outros sistemas de órgãos, a obesidade crónica a longo prazo é um mau presságio para a saúde do cérebro à medida que envelhece”, disse Mattson. A ideia é que o jejum intermitente possa ajudar as pessoas a alcançar a perda de peso, bem como reduzir os níveis de inflamação no cérebro de uma forma que ajude a atrasar e até prevenir doenças neurodegenerativas.

“Um fator ecológico importante que impulsionou a evolução da cognição, nomeadamente a escassez de alimentos, foi largamente eliminado das experiências do dia-a-dia dos humanos modernos e dos animais domesticados. A disponibilidade contínua e o consumo de alimentos ricos em energia em humanos relativamente sedentários dos tempos modernos impactam negativamente as trajetórias cognitivas vitalícias dos pais e dos seus filhos.” Mattson, 2019

Mattson e Kapogiannis recrutaram 40 indivíduos que estão em risco de comprometimento cognitivo e doença de Alzheimer devido à sua idade (variam entre os 55 e os 70 anos) e o seu estatuto metabólico (são obesos e resistentes à insulina) para participar neste novo estudo. Estes indivíduos serão atribuídos aleatoriamente a uma dieta 5:2 ou a uma intervenção de saúde que envolva simplesmente conselhos para uma alimentação saudável e estilo de vida.

Na linha de base e com dois meses de intervenção em jejum, os investigadores recolherão dados de saúde cerebral através de uma bateria de testes psicológicos de cognição, bem como através de ressonância magnética funcional (ressonância magnética). A ressonância magnética funcional pode criar um mapa da atividade cerebral medindo as mudanças associadas ao fluxo sanguíneo. Esta imagem e outros dados que os investigadores irão recolher revelarão se o jejum intermitente pode afetar a atividade da rede de células nervosas e melhorar a aprendizagem e a memória no cérebro envelhecido!

Mattson também ajudará a analisar o fluido espinal cerebral dos indivíduos em jejum intermitente, obtidos através de punções lombar, para procurar mudanças nos níveis de um regulador de crescimento de células cerebrais chamado BDNF. Mattson demonstrou na sua pesquisa que o BDNF neuroquímico, fator neurotrófico derivado do cérebro, aumenta no cérebro de ratos e ratos quando são colocados em regimes de jejum intermitente. Acredita-se que o BDNF aumentado seja responsável por alguns dos
clareza mental e melhor função cognitiva associada ao jejum intermitente em humanos
.

“Do ponto de vista da saúde cognitiva, os nossos dados estão muito bons até agora”, disse Mattson.

Ficaremos animados para saber sobre os resultados!

Mensagem de levar para casa: O jejum intermitente, seja uma dieta 5:2 ou uma alimentação diária restrita ao tempo, são provavelmente melhores para a sua saúde do que comer três refeições por dia mais lanches. Especialmente se ama os hidratos de carbono!

Que perguntas espera ver respondidas ou que dados gostaria de ver a partir de estudos futuros de intervenções intermitentes em jejum em humanos? Deixe-nos saber comentando abaixo!