¿Podría el ayuno tener efectos neuroprotectores?

Se ha utilizado una dieta cetogénica para tratar la epilepsia resistente a los medicamentos en niños durante décadas, y la evidencia emergente de modelos animales sugiere que una dieta cetogénica puede tener beneficios terapéuticos para el dolor de cabeza, enfermedades neurodegenerativas, trastornos del sueño e incluso potencialmente cáncer de cerebro . Sin embargo, todavía sabemos relativamente poco sobre los mecanismos y los impactos de una dieta cetogénica o las intervenciones que inducen la cetosis, como el ayuno en el cerebro humano.

Para obtener más información sobre lo que sabemos sobre cómo el ayuno y la cetosis afectan el cerebro, entrevistamos a Shelly Xuelai Fan, escritora científica y neurocientífica especializada en rejuvenecimiento cerebral. En 2013, Shelly escribió un artículo para el blog MIND de Scientific American sobre las ventajas potenciales de un cerebro alimentado por grasas. También ha publicado investigaciones en Nature Neuroscience y Annual Review of Neuroscience .

Shelly practicó un horario de ayuno intermitente de 16/8 (comiendo solo 8 horas al día) durante dos años durante su investigación posdoctoral, principalmente porque no quería detener los experimentos para almorzar. Comer el almuerzo la hacía sentir más lenta por las tardes, dijo, aunque por lo demás no notó muchos cambios. Pero dentro de su cabeza, el ayuno intermitente podría haber estado cambiando la forma en que las células cerebrales reaccionaban al estrés, potencialmente con menos daño oxidativo a los componentes celulares, incluido el ADN.

A Golgi stain in the hippocampus. The stain randomly labels neurons — you can see dendritic spines (where synapses are) as tiny protrusions along neuronal branches (right bottom). Photo by Shelly Fan.

Una tinción de Golgi en el hipocampo. La tinción etiqueta las neuronas al azar; puede ver las espinas dendríticas (donde están las sinapsis) como pequeñas protuberancias a lo largo de las ramas neuronales (parte inferior derecha). Foto de Shelly Fan.

LifeOmic: ¿Puede hablarnos sobre su tesis y la investigación postdoctoral sobre la salud y el rejuvenecimiento del cerebro? ¿Qué tipo de preguntas estudió y cuáles fueron algunos de sus hallazgos más sorprendentes?

Shelly : Lideré un proyecto que desarrolló un fármaco peptídico modular para la eliminación de proteínas. Una vez inyectado en la sangre, atraviesa la barrera hematoencefálica, se adhiere a su proteína tóxica objetivo y la arrastra al sistema de eliminación de desechos de la célula, un orgánulo llamado lisosoma . El péptido se puede personalizar para diferentes tipos de proteínas tóxicas intercambiando uno de sus módulos, algo así como piezas de Lego. En modelos de ratón de la enfermedad de Huntington y Parkinson, el fármaco peptídico respectivo salvó las neuronas y mejoró los síntomas.

Da la casualidad de que también existen formas naturales de activar el lisosoma, el propio sistema de eliminación de desechos de la célula, para que sea más eficiente para deshacerse de las moléculas tóxicas.

La restricción calórica y el ejercicio son dos ejemplos, y en parte fue así como me interesé por el efecto del ejercicio en la salud del cerebro y el envejecimiento.

Mi investigación postdoctoral se centró en cómo el ejercicio beneficia al cerebro que envejece . Ha habido un cambio de paradigma en el campo del envejecimiento cerebral, en el que los científicos son cada vez más conscientes de que el proceso de envejecimiento es reversible. Por ejemplo, hay mucha evidencia que muestra que en ratones de edad avanzada, el ejercicio aumenta la plasticidad sináptica y mejora el aprendizaje y la memoria, al menos para ciertos tipos de recuerdos. Existe evidencia, al menos en ratones, de que el ejercicio aumenta el nacimiento de nuevas neuronas (un proceso llamado neurogénesis adulta) que parecen ayudar a mantener separados recuerdos similares y beneficiar el estado de ánimo.

“Se encontraron aumentos significativos en el volumen cerebral, tanto en las regiones de materia gris como blanca, como una función del entrenamiento físico para los adultos mayores que participaron en el entrenamiento físico aeróbico, pero no para los adultos mayores que participaron en estiramientos y tonificación (no aeróbicos) …” –El entrenamiento con ejercicios aeróbicos aumenta el volumen cerebral en los seres humanos que envejecen, 2006

El cuerpo también influye mucho en la salud del cerebro durante el envejecimiento. Mi laboratorio descubrió anteriormente que cuando se inyecta sangre de ratones jóvenes a un ratón viejo, algo en la sangre joven ayuda a que el cerebro del ratón viejo funcione mejor.

Nota del editor: si el ejercicio y el ayuno pueden estimular los factores favorables a la juventud que retrasan el envejecimiento cerebral en los seres humanos sigue siendo una cuestión abierta, aunque claramente existen mecanismos que vinculan estas intervenciones con la reducción de la inflamación cerebral y el daño oxidativo.

Más lectura: Sea inteligente, ejercite su corazón: efectos del ejercicio en el cerebro y la cognición , Nature Reviews Neuroscience [PDF aquí ]

Diagram of how microtubules disintegrate with Alzheimer’s disease. Credit: Alzheimer’s Disease Education and Referral Center, a service of the National Institute on Aging.

Diagrama de cómo los microtúbulos se desintegran con la enfermedad de Alzheimer. Crédito: Centro de referencia y educación sobre la enfermedad de Alzheimer, un servicio del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.

LifeOmic: ¿Qué significa rejuvenecer el cerebro o “hacer que un cerebro viejo vuelva a ser joven”, a nivel celular? ¿Cuál es la investigación más convincente que ha visto sobre intervenciones que retrasan o revierten el envejecimiento cerebral?

Shelly : Mi laboratorio estudia principalmente el hipocampo, una región del cerebro crucial para la memoria espacial y episódica, es decir, la memoria de eventos autobiográficos. La sangre joven y otras manipulaciones sistémicas, como el ejercicio, la restricción calórica y la metformina (un medicamento para la diabetes tipo II), parecen renovar el hipocampo envejecido de dos maneras principales.

En primer lugar, estos tratamientos potencian la comunicación neuronal durante el aprendizaje (plasticidad sináptica, evidenciada a través de grabaciones eléctricas). A nivel molecular, los tratamientos estimulan la producción y / o activación de proteínas que apoyan la plasticidad sináptica, como CREB.

Nota del editor: CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) es un factor de transcripción capaz de unirse al ADN y regular la expresión génica. CREB tiene un papel bien documentado en plasticidad neuronal y memoria a largo plazo formación en el cerebro. Hay evidencia de que la estimulación cognitiva, el ejercicio y el ayuno intermitente (en ratones) pueden mejorar el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la señalización de la serotonina , que a su vez activan factores de transcripción como CREB que regulan la expresión génica involucrada en la plasticidad neuronal, la resistencia al estrés y la supervivencia celular.

Estas intervenciones también reducen la inflamación cerebral global, que se cree que beneficia la cognición.

Con mucho, la investigación más convincente que he visto en esta área está relacionada con el ejercicio, la restricción calórica y la sangre joven. El ejercicio tiene, con mucho, la mayor evidencia de beneficios en los seres humanos de edad avanzada. La restricción calórica como intervención es relativamente difícil de seguir para los humanos durante largos períodos de tiempo, y aún no he visto un estudio en humanos bien hecho en ese dominio. De hecho, existe cierta controversia sobre si la restricción calórica funciona en primates no humanos en términos de aumentar la esperanza de vida (la duración de la vida sana). La sangre joven aún no se ha probado rigurosamente en humanos para determinar su efecto antienvejecimiento ( hay algunos “ensayos” dudosos en curso ), aunque un estudio reciente que lo usó para la enfermedad de Alzheimer no mostró beneficios significativos. El objetivo final es aislar los factores “favorables a la juventud” específicos de la sangre joven y administrarlos en forma concentrada.

Mitocondria. Crédito: Sterilgutassistentin, Wikimedia.

LifeOmic: ¿En qué se diferencia el cerebro envejecido, metabólicamente o a nivel celular, del cerebro joven?

Shelly : El cerebro envejecido se ve diferente en algunas formas principales (publicación de blog aquí ). Uno, la principal fábrica de energía de la célula, la mitocondria, declina a medida que envejecemos tanto en número como en función. La alteración del metabolismo cerebral se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer, pero su papel en el deterioro normal de la memoria relacionado con la edad es menos claro. Las neuronas envejecidas también tienen problemas para detectar los nutrientes en su entorno. Esto es especialmente cierto para la glucosa, que normalmente es la principal fuente de energía del cerebro.

Nota del editor: aquí es donde entra el ayuno intermitente como una intervención interesante para mejorar la señalización de nutrientes o la sensibilidad a la insulina .

Las neuronas envejecidas en el hipocampo y la corteza prefrontal también tienen menos sinapsis, aunque el número total de neuronas no parece cambiar mucho con la edad. Por último, los cerebros envejecidos tienen poca o ninguna neurogénesis y un aumento de la inflamación, aunque no está claro si estos procesos contribuyen al deterioro de la memoria relacionado con la edad y cómo lo hacen.

Nota del editor: la investigación con modelos animales sugiere que el ayuno intermitente o la frecuencia reducida de las comidas pueden aumentar la sensibilidad a la insulina, mejorar las respuestas al estrés celular y reducir el daño oxidativo en el cerebro, de manera similar a los impactos del ejercicio .

LifeOmic: ¿Qué es la plasticidad sináptica y cuáles son las posibles formas en que podemos conservarla en el cerebro que envejece?

Shelly : En términos generales, la plasticidad sináptica es la capacidad del cerebro para fortalecer o debilitar las conexiones entre pares de neuronas funcionalmente vinculadas. Las neuronas forman circuitos funcionales a través de nodos especializados llamados sinapsis. La sinapsis es donde una neurona habla con otra.

Una idea central en neurociencia es que el aprendizaje activa neuronas seleccionadas. Estas neuronas luego forman una especie de camarilla. Cuando una neurona se reactiva (por ejemplo, cuando desea recuperar la memoria), existe una probabilidad mucho mayor de que otras en ese mismo circuito también se activen. En esencia, las conexiones sinápticas se fortalecen durante el aprendizaje. Del mismo modo, la fuerza sináptica también puede debilitarse . La capacidad de cambiar la fuerza sináptica se llama plasticidad sináptica, y los científicos creen que subyace a nuestra capacidad para aprender y recordar cosas.

Ya he mencionado algunas formas de preservar la plasticidad en el cerebro: el ejercicio aeróbico como correr y la restricción calórica son dos formas más “naturales” de hacerlo. La sangre joven y (lo que es más prometedor) la metformina representan un enfoque más farmacológico, en el que se están centrando muchos investigadores.

LifeOmic: ¿Cómo podemos estimular la neurogénesis en el cerebro que envejece? En su investigación y experiencia, ¿qué intervenciones son prometedoras (para los humanos) para estimular la neurogénesis?

Shelly : ¡Corriendo! Solía ser corredor de fondo en la escuela de posgrado. Lo usé para el manejo del estrés, pero me caí del carro durante mi doctorado. Más tarde, en el laboratorio, miré los cerebros de los corredores (ratones a los que se les dio ruedas para correr) versus los ratones sedentarios (ratones que viven normalmente en jaulas de caja de zapatos, por lo que todavía corren normalmente). El efecto de correr sobre la neurogénesis fue tan asombroso que volví a empezar a correr.

Dicho esto, debo enfatizar que es discutible si los humanos tienen neurogénesis o el nacimiento de nuevas células neuronales más allá de la infancia. Un estudio reciente de Nature no encontró ningún signo de nuevas neuronas en el cerebro de donantes humanos de edad avanzada (excelentes noticias y opiniones aquí ), por lo que es posible que el ejercicio y otros tratamientos estimulantes de la neurogénesis estén funcionando de alguna otra manera para beneficiar al cerebro envejecido. . Mi apuesta es la plasticidad sináptica y el aumento del flujo sanguíneo.

Corre por la salud del cerebro. Crédito: marcovdz , Flickr.com

LifeOmic: durante el ayuno, el cerebro comienza a usar cuerpos cetónicos como energía para compensar la falta de glucosa. ¿Cómo usa el cerebro los cuerpos cetónicos y en qué se diferencia de cómo el cerebro usa la glucosa?

Shelly : Normalmente, el cerebro utiliza principalmente glucosa como fuente de energía. Durante condiciones de glucosa baja, como en ayunas o una dieta cetogénica, el hígado produce cuerpos cetónicos a partir de acetil CoA generada por la oxidación de ácidos grasos. Estos cuerpos cetónicos pueden atravesar la barrera hematoencefálica y las neuronas los utilizan como combustible.

En comparación con la glucosa, la quema de cetonas parece tener varios beneficios para la salud del cerebro.

Uno, son muy eficientes energéticamente . BHB, una cetona importante, proporciona más energía (o moléculas de ATP, que son la moneda de energía de la célula) que la glucosa por unidad de oxígeno utilizada en las reacciones bioquímicas dentro de nuestras células. Las cetonas también estimulan las neuronas del hipocampo para que produzcan más mitocondrias productoras de energía.

Nota del editor: En otras palabras, las cetonas hacen que nuestras células y células cerebrales sean más eficientes, ya que están sintiendo tiempos difíciles por delante .

En segundo lugar, BHB es un regulador epigenético. Puede estimular la expresión de ciertos genes en el cerebro. Entre estos se encuentra el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), una proteína “nutritiva” importante que inhibe la muerte neuronal, aumenta la plasticidad sináptica y la neurogénesis. Muchos de los beneficios del ejercicio en el cerebro se deben al BDNF, y es posible que el ejercicio promueva la BHB en la sangre, que a su vez ingresa al cerebro para hacer su magia.

“Ahora está claro que el ejercicio voluntario puede aumentar los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y otros factores de crecimiento, estimular la neurogénesis, aumentar la resistencia a las agresiones cerebrales y mejorar el aprendizaje y el rendimiento mental”. – Ejercicio: una intervención conductual para mejorar la salud y la plasticidad del cerebro, Tendencias en neurociencia

En tercer lugar, las cetonas parecen reequilibrar la excitación en el cerebro. El cerebro utiliza dos tipos principales de neurotransmisores, glutamato y GABA, para transmitir información. El glutamato es excitador y estimula el parloteo neuronal, mientras que el GABA lo amortigua. Demasiada excitación, como en el caso de muchas enfermedades neurodegenerativas, y las neuronas mueren en un proceso llamado excitotoxicidad . En las personas propensas a las convulsiones, las cetonas reducen la transmisión de glutamato mientras aumentan el GABA en las sinapsis. Esto parece ser excelente para inhibir las convulsiones (y potencialmente para la neuroprotección), pero debe preguntarse qué le hace a un cerebro que funciona normalmente.

Las cetonas también inhiben la producción de radicales libres, que contienen electrones desapareados que los hacen altamente reactivos (y muy peligrosos). El aumento del estrés oxidativo de los radicales libres es un sello importante del envejecimiento y la neurodegeneración. Los radicales libres son un efecto secundario desafortunado del metabolismo de la glucosa. Cuando reduce el consumo de glucosa, como en el caso de una dieta cetogénica[or while fasting] , reduce directamente la cantidad de radicales libres. Además, las cetonas estimulan la actividad de nuestro sistema antioxidante innato para combatir estas moléculas.

Structural and functional brain imaging analyses, combined with computational analyses, reveal highly connected, centrally located regions of the human cortex that form a “structural core” of the brain. Via Gross L (2008) From Structure to Function: Mapping the Connection Matrix of the Human Brain. PLoS Biol 6(7): e164. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060164.

Los análisis de imágenes cerebrales estructurales y funcionales, combinados con análisis computacionales, revelan regiones muy conectadas y ubicadas en el centro de la corteza humana que forman un “núcleo estructural” del cerebro. Via Gross L (2008) De la estructura a la función: mapeo de la matriz de conexión del cerebro humano. PLoS Biol 6 (7): e164. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060164 .

LifeOmic: ¿Es cierto que la cetosis mejora la “claridad mental”?

Shelly: No estoy seguro de cómo se puede medir esto científicamente (por ejemplo, ¿deberíamos hacer pruebas en el dominio de la memoria de trabajo o algún otro tipo de memoria? ¿O la capacidad de realizar múltiples tareas?) Que yo sepa, no hay ninguna evidencia concreta de esto. , aunque definitivamente es una opinión popular en r / keto y otros foros.

Recientemente , se realizó un estudio en el que se usó el electroencefalograma para detectar patrones de ondas cerebrales asociados con el recuerdo de palabras exitoso o no exitoso, y el primero (recuerdo exitoso) se describió como un tipo de “claridad mental”, por lo que mirar las ondas cerebrales puede ser un lugar para comenzar .

Nota del editor: para las personas con funciones metabólicas deterioradas o disfunción mitocondrial, la cetosis puede mejorar la excitabilidad neuronal y reducir la inflamación, lo que puede conducir a una mejora en los síntomas del trastorno cognitivo . que algunas personas podrían describir como claridad mental. Para algunos, el ayuno intermitente o una dieta cetogénica también pueden conducir a una pérdida rápida y estado de ánimo mejorado .

LifeOmic: ¿Qué papel pueden o desempeñan las intervenciones metabólicas que se dirigen a la vía de la insulina y las células senescentes, como la restricción calórica y el ayuno intermitente, en el envejecimiento saludable del cerebro?

Shelly : Apuntar a la vía de la insulina y las células senescentes son dos formas muy bien documentadas de mantener el metabolismo neuronal, la plasticidad sináptica y el aprendizaje y la memoria en el cerebro que envejece. Por ejemplo, modular las vías de IGF (señalización de insulina) puede estimular la neurogénesis y la memoria en ratones ancianos, pero el truco consiste en encontrar una forma de activar esas vías mediante el uso de pequeños fármacos químicos específicos. Recientemente, ha habido mucho más interés en explorar los senolíticos, que son fármacos que eliminan las células senescentes . De hecho, algunos expertos en envejecimiento creen que esta clase de fármaco puede estar disponible en el mercado en la próxima década y se ha demostrado que estos fármacos aumentan la función cerebral en ratones de edad avanzada. Si bien no están directamente relacionados con la manipulación metabólica, los senolíticos ofrecen una prueba de concepto muy sólida de que eliminar las células senescentes es una forma poderosa de mantener sano un cerebro envejecido.

Schematic of a single pyramidal neuron. Credit: Amyleesterling, Wikimedia.

Esquema de una sola neurona piramidal. Crédito: Amyleesterling , Wikimedia.

El interés en las intervenciones metabólicas para la salud del cerebro ciertamente se ha disparado en los últimos años ( la Sociedad de Neurociencia sigue presentando simposios de IF / energía / metabolismo , por ejemplo). ¡El vínculo emergente entre el metabolismo, el microbioma intestinal y la salud del cerebro seguramente mantendrá el interés!


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Publicado originalmente en nuestro blog de Medium .