En un estudio reciente publicado en Cancer Cell , investigadores en Colorado encontraron que las células leucémicas pueden secuestrar el metabolismo de la glucosa para absorber tanta energía como necesitan para crecer y dividirse rápidamente. Al hacerlo, también privan de glucosa a los tejidos sanos. Las células leucémicas parecen promover la resistencia a la insulina en el tejido sano y suprimir la secreción de insulina del páncreas.
El proyecto de investigación comenzó con una pregunta relativamente simple pero sin respuesta: ¿Cómo compite el tejido canceroso con el resto del cuerpo por una cantidad limitada de glucosa, para impulsar su rápido crecimiento?
«Si lo piensas bien, la cantidad de cáncer o tejido tumoral en el cuerpo de un paciente con cáncer, en comparación con la cantidad de tejido normal, es muy pequeña», dijo Haobin Ye , primer autor del estudio e investigador de la División de Hematología de la Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . “Pero las células cancerosas requieren mucha energía para proliferar. De esta forma son como parásitos. Pero, ¿cómo un parásito tan pequeño como una célula cancerosa compite con el resto del cuerpo por nutrientes preciosos como la glucosa? »
Vosotros y colegas tenéis una pista. Las células cancerosas, en el caso de la leucemia, pueden afectar la captación y utilización de glucosa por los tejidos sanos del cuerpo, dejando más glucosa para su uso por sí mismas. Por ejemplo, Ye ha observado que las células leucémicas pueden agotar la glucosa, por lo que hay menos disponible para el músculo, uno de los tejidos más exigentes en lo que respecta al consumo energético de glucosa. Ye y sus colegas razonaron que las células cancerosas de alguna manera deben estar secuestrando las vías del metabolismo de la glucosa del cuerpo. Hay otras señales de que las células cancerosas pueden secuestrar el metabolismo de la glucosa para satisfacer sus exorbitantes necesidades energéticas. La obesidad y la diabetes, afecciones en las que se altera la captación y el metabolismo de la glucosa en los tejidos sanos, están asociadas con la propagación y supervivencia de los tumores .
Ye y sus colegas probaron su hipótesis de «secuestro de glucosa» en un modelo de ratón con leucemia. Descubrieron, como sospechaban, que los ratones con leucemia tenían afecciones similares a la diabetes, incluida la resistencia a la insulina en varios tejidos sanos.
“Los estudios se han centrado principalmente en los mecanismos intrínsecos de las células mediante los cuales se utiliza preferentemente la glucosa, como la activación de los transportadores de glucosa y la glucólisis. En el presente estudio, buscamos abordar el metabolismo de la glucosa desde una perspectiva holística y considerar cómo las células cancerosas manejan su necesidad de glucosa en el contexto de todo un organismo mamífero ”. – Ye et al., 2018
«Descubrimos que el tejido canceroso podría inhibir la utilización de glucosa en el tejido normal mediante la inducción de resistencia a la insulina», dijo Ye. “Este proceso involucra múltiples tejidos, incluido el tejido adiposo, el tejido del colon e incluso la microbiota[microbes in the gut] . »
Cómo las células leucémicas secuestran el metabolismo de la glucosa del huésped
Ye y sus colegas descubrieron varios mecanismos por los cuales las células leucémicas parecen promover la resistencia a la insulina en tejidos no cancerosos. Descubrieron que las células leucémicas se infiltran en la grasa, donde promueven la inflamación. Las células leucémicas inducen al tejido adiposo, por lo demás normal, a producir una adipocina.[a cytokine secreted by adipose tissue] llamado IGFBP1, que se une al factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) . El IGF-1 tiene efectos similares sobre el metabolismo de la glucosa que la insulina y no está disponible para la señalización celular cuando se une a IGFBP-1. También se ha encontrado que las proteínas de unión a IGF inhiben la actividad del receptor de insulina . Ye encontró que IGFBP1 inhibe directamente las funciones de señalización de la insulina y el IGF-1 y, por lo tanto, inhibe la captación de glucosa en varios tejidos.
Si bien IGFBP1 se produce normalmente en niveles muy bajos en el cuerpo humano, su producción aumenta en individuos obesos. Ye y sus colegas encontraron que su producción también aumenta casi 100 veces en ratones con leucemia en comparación con ratones normales. Al infiltrarse en el tejido graso, causar inflamación y promover una producción anormalmente alta de IGFBP1, las células leucémicas hacen que otros tejidos, como los músculos, se vuelvan resistentes a la insulina. A medida que estos tejidos se ven alterados en su capacidad para absorber glucosa, hay más glucosa disponible en el torrente sanguíneo para las células leucémicas.
«Los datos sugieren que los tumores leucémicos inducen una producción de alto nivel de IGFBP1 a partir del tejido adiposo, que a su vez actúa para deteriorar la función de la insulina / IGF1 e inducir una enfermedad resistente a la insulina». – Ye et al., 2018
Ye y sus colegas también encontraron que en ratones, la leucemia altera la secreción de insulina del páncreas. Se toparon con el mecanismo subyacente cuando observaron que los ratones con leucemia tenían niveles anormalmente bajos de serotonina. La serotonina, que quizás conozcas como la sustancia química del cerebro para «relajarte y ser feliz» que se estimula cuando metabolizas los carbohidratos , promueve la secreción de insulina del páncreas . Pero es posible que no supiera que la producción de serotonina está regulada en parte por microbios en su intestino . Al ver cambios en los niveles de serotonina en ratones con leucemia, Ye y sus colegas investigaron el papel de la microbiota en la progresión de este cáncer. Descubrieron que los ratones con leucemia tienen diferentes composiciones de microbios intestinales en comparación con los ratones sanos, particularmente una falta de microbios intestinales «buenos» que producen butirato. Este ácido graso de cadena corta tiene muchos beneficios para la salud cuando lo producen nuestros microbios intestinales: puede mejorar la sensibilidad a la insulina y el gasto energético , promover la salud del cerebro y ayudar a reducir el estrés oxidativo .
«Comparamos la composición de la microbiota entre el modelo de leucemia y los ratones normales, y encontramos que las especies de bacterias intestinales en estos dos tipos diferentes de ratones eran muy diferentes», dijo Ye. “No sabemos qué tipos de bacterias son exactamente responsables de promover la producción de serotonina en el intestino, pero sabemos que ciertos tipos de bacterias intestinales producen ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, y estos ácidos grasos de cadena corta regulan la producción de serotonina. e insulina «.
Por tanto, las células leucémicas provocan una reducción de la serotonina producida en el intestino por las células del colon, a través de cambios en el microbioma intestinal, y alteran la producción y secreción de insulina por el páncreas.
Trasplantes fecales para la victoria
Para demostrar la importancia de los cambios en la microbiota con la leucemia, Ye y sus colegas realizaron un elegante experimento en el que transfirieron microbiota entre diferentes tipos de ratones a través de implantes fecales. Recolectaron materia fecal de ratones normales y de ratones con leucemia, y transfirieron estos materiales a ratones con leucemia receptores que habían sido tratados con antibióticos fuertes para eliminar sus microbios intestinales originales. Lo que encontraron destaca la cantidad de cambios en nuestros microbios intestinales que pueden afectar nuestra salud e incluso el riesgo de cáncer.
«Curiosamente, los ratones receptores que obtienen la microbiota de los ratones donantes de leucemia demuestran una progresión más rápida de la leucemia que los ratones receptores que obtienen la microbiota de los ratones normales», dijo Ye. Este hallazgo sugiere una relación causal entre la composición de la microbiota intestinal y la proliferación de células cancerosas.
Ye y sus colegas confirmaron sus hallazgos dando suplementos de butirato y serotonina a ratones con leucemia. Cuando lo hicieron, encontraron que los ratones tenían una menor carga de células leucémicas y una progresión más lenta de la enfermedad. ¿Por qué pasó esto? La serotonina promueve la secreción de insulina del páncreas, lo que ayuda a promover la absorción de glucosa en los tejidos sanos. El butirato, un ácido graso de cadena corta producido por ciertos microbios intestinales, aumenta aún más la producción de serotonina en el intestino y también aumenta la sensibilidad a la insulina de varios tejidos. La serotonina y el butirato juntos ayudan a suprimir la progresión de la leucemia al limitar la cantidad de glucosa que las células leucémicas pueden tener en sus manos. Cuando se administran a ratones modelo de leucemia, estos compuestos tienen el efecto de aumentar la captación de glucosa en el tejido normal mientras disminuyen la captación de glucosa en los tejidos de leucemia, lo contrario de lo que sucede normalmente en los ratones con leucemia. Para demostrar este resultado, Ye y sus colegas tomaron escáneres PET CT de los ratones del estudio. Las exploraciones de los ratones tratados con serotonina y butirato fueron menos «brillantes» (lo que indica un metabolismo de glucosa reducido o una menor absorción de glucosa) en las áreas donde había tejido leucémico, en comparación con las exploraciones de los ratones no tratados.
«En el futuro, queremos investigar los cambios en el microbioma que ocurren en la leucemia y explorar si podemos restaurar una microbiota saludable en ratones con leucemia, por ejemplo», dijo Ye. «Esto podría ayudar a restaurar la sensibilidad a la insulina de los tejidos sanos».
Conexiones de dieta
Todos los ratones del estudio de Ye fueron alimentados con la misma dieta. Sin embargo, él y sus colegas están llevando a cabo un estudio de seguimiento para investigar cómo las dietas altas en grasas y otras afectan el metabolismo y la progresión de la leucemia. Hasta ahora, sus resultados preliminares indican que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas tienen una progresión más rápida de la leucemia. Esto puede deberse a que con dietas ricas en grasas, la sensibilidad a la insulina de los tejidos normales disminuye . y los niveles de glucosa en la sangre permanecen altos mientras el cuerpo trabaja para absorber y metabolizar los ácidos grasos libres que flotan en la sangre. [Este efecto en los seres humanos puede ser diferente según el tipo de grasa consumida ]. Esto significa que hay más glucosa disponible para el crecimiento de las células leucémicas. Además, las células madre de la leucemia pueden usar ácidos grasos como fuente de energía cuando están disponibles; tienden a ser muy adaptables en sus fuentes de energía.
“Nuestros hallazgos sugieren fuertemente que la progresión del tumor puede verse afectada significativamente por el metabolismo sistémico de la glucosa …[and] la gestión del metabolismo de la glucosa sistémica proporciona importantes beneficios de supervivencia «. – Ye et al., 2018
Para llevar
¿Qué podemos aprender de los hallazgos de Ye y sus colegas para ralentizar el crecimiento y la proliferación de células leucémicas en pacientes humanos? Ye realiza principalmente su investigación en modelos animales, pero ha trabajado con colaboradores para traducir los hallazgos de modelos de ratones a humanos.
Por ejemplo, ahora sabemos que las personas con leucemia a menudo tienen niveles séricos altos de IGFBP1 y ácidos grasos, lo que indica que puede haber un fenotipo resistente a la insulina en pacientes con leucemia. Los pacientes y supervivientes de ciertos tipos de leucemia a menudo padecen síndrome metabólico . Se ha descubierto que las células leucémicas se infiltran en el tejido adiposo, donde son altamente inflamatorias. Esta inflamación puede causar lipólisis en el tejido adiposo , un proceso enzimático que convierte los triglicéridos de los adipocitos en ácidos grasos. Estos ácidos grasos libres, una vez liberados en el torrente sanguíneo, son un fuerte inductor de la resistencia a la insulina en otros tejidos, al afectar la función de la insulina en otros tejidos.
“Nuestros resultados sugieren que la leucemia humana induce un fenotipo resistente a la insulina a través de la producción de mediadores inflamatorios, IGFBP1 y FFA[free fatty acids] para apoyar el crecimiento del tumor «. – Ye et al., 2018
«Nuestros resultados de estudios con ratones sugieren que un mayor ejercicio y dietas antiinflamatorias saludables que pueden reducir la resistencia a la insulina podrían ser potencialmente útiles para los pacientes con ciertos tipos de leucemia», dijo Ye. Ye y sus colegas están explorando actualmente cómo varias dietas pueden desempeñar un papel en la progresión de la leucemia.
También se están investigando fármacos que pueden aumentar la sensibilidad de los tejidos a la insulina para su uso potencial como tratamiento para pacientes con ciertos tipos de leucemia . Si bien se ha demostrado que otras intervenciones con nutrientes basadas en la restricción calórica, como el ayuno intermitente, aumentan la sensibilidad a la insulina en personas con sobrepeso, estas intervenciones pueden estar contraindicadas en pacientes con leucemia que padecen desnutrición y desnutrición.
Otro posible hallazgo traducible del estudio de Ye es el uso de IGFBP1 como biomarcador de biomarcador de leucemia. Ye y sus colegas encontraron que esta cantidad de esta citocina en el suero se correlaciona con la carga de células leucémicas en un organismo. Descubrieron que los niveles séricos de IGFBP1 son altos en los pacientes con leucemia diagnosticados, pero disminuyen con la remisión. Los pacientes que han recaído también tienen niveles más altos de IGFBP1 en suero.
«Creo que esta proteína podría funcionar como un biomarcador para los pacientes con leucemia», dijo Ye.
Obtenga más información sobre cómo manejar sus riesgos de resistencia a la insulina, diabetes y ciertos cánceres aquí . ¿Cómo aplica Ye su investigación a su propia salud? Intenta hacer ejercicio todos los días, comer una dieta equilibrada y dormir de forma constante y saludable.
