La esperanza de vida humana promedio es ahora casi el doble que en el siglo anterior. Sin embargo, una enfermedad grave o la muerte de un ser querido se encuentra entre Los 10 principales miedos de los estadounidenses en 2018. Estos temores están justificados dado que cada 65 segundos alguien en los EE. UU. desarrolla la enfermedad de Alzheimer. A pesar de vivir más, no necesariamente vivimos más saludables.

La friolera de 46 millones de estadounidenses actualmente tiene más de 65 años. El envejecimiento es el mayor factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Otros factores de riesgo conocidos incluyen antecedentes familiares de la enfermedad, mutaciones genéticas, lesiones en la cabeza y trastornos cardiovasculares. Un fenómeno La llamada senescencia celular , previamente identificada como una causa culpable del envejecimiento y los trastornos relacionados con la edad, fue recientemente implicada en la enfermedad de Alzheimer por primera vez.

¿Qué es la senescencia celular?

Senescencia significa literalmente «envejecer». Por eso es sorprendente que la senescencia celular sea en realidad el mecanismo anticancerígeno de nuestro cuerpo.

Las tensiones como la exposición a la radiación, el estrés oxidativo, el daño irreparable del ADN y la disfunción metabólica pueden inducir la senescencia celular. Las células senescentes son células dañadas que se colocan bajo llave y se les impide dividirse. Esto asegura que el daño no se transmita a las generaciones futuras de células.

Dado que ya no son útiles para el organismo, el sistema inmunológico del cuerpo debería destruir las células senescentes, ya menudo lo son. Para ayudar al sistema inmunológico a identificarlos, estas células ingresan al fenotipo secretor asociado a la senescencia y liberar señales proinflamatorias. Si todo va bien, el Las células senescentes son destruidas por las células inmunitarias señaladas al sitio por las moléculas inflamatorias.

Senescencia se deriva de una palabra latina que significa «envejecer». Las células senescentes se detienen en el ciclo celular y entran en un estado de no-muerto parecido a un zombi. Se les impide dividirse en nuevas células, pero no mueren. Foto de Melissa Mjoen en Unsplash.

A medida que envejecemos, las células senescentes parecen escapar a la vigilancia inmunológica. A medida que más células continúan sufriendo la detención del ciclo celular con la edad y no logran ser eliminadas por el sistema inmunológico, Las células senescentes se acumulan a lo largo de la vida. de un organismo. Persisten en un estado de no-muerto alterado parecido a un «zombi», sin reproducirse ni funcionar de manera óptima. Para empeorar las cosas, la vorágine de señales inflamatorias que continúan secretando actúa como estresante para las células vecinas, lo que lleva a un «apocalipsis zombi» que vuelve senescentes a las células sanas cercanas.

La evidencia de células zombies en el cerebro.

El cerebro consta de muchos tipos de células diferentes que trabajan juntas para garantizar la salud y la eficiencia del cerebro. Las neuronas son el sistema de cableado del cerebro, lo que permite la comunicación entre diferentes partes del cerebro a través de impulsos eléctricos. Las neuronas no se dividen ni se regeneran, por lo que es difícil reemplazarlas cuando están dañadas. Por lo tanto, otros tipos de células que se dividen más rápidamente, como los astrocitos y la microglía, asumen el papel de nutrir las neuronas y protegerlas del daño.

El estrés y el envejecimiento conducen a la acumulación de astrocitos y microglía «zombis». en el cerebro de roedores y humanos. Estas «células zombies» se pueden diferenciar de las células sanas que no proliferan en función de sus firmas únicas de crecimiento celular detenido (caracterizado por acortamiento de los telómeros y expresión de inhibidores del ciclo celular p16 / p21) e inflamación.

En 2012, los investigadores demostraron que las neuronas de roedores envejecidos se caracterizaron por una mayor inflamación y expresión de proteínas similar a la senescencia. Estas neuronas «zombies» eran menos eficientes debido a la producción deficiente de neurotransmisores (mensajeros químicos del cerebro) y menos conexiones con otras neuronas. Aunque estas observaciones llevaron a la especulación de que la senescencia celular puede desempeñar un papel en las enfermedades neurodegenerativas, hasta hace muy poco no había evidencia directa de esto.

T cell attacking a cancer cell. Credit: Meletios Verras.
Célula T atacando a una célula cancerosa. Crédito: Meletios Verras.

El apocalipsis zombi de las enfermedades neurodegenerativas

Un estudio publicado recientemente en Aging Cell investigó el papel de la senescencia celular en la pérdida de neuronas asociada con la enfermedad de Alzheimer en humanos.

El cerebro de los pacientes con Alzheimer está plagado de ovillos neurofibrilares que contienen proteínas tau anormalmente modificadas. A medida que empeora la gravedad de la enfermedad, también aumenta el número de estos ovillos. Los ovillos de Tau también se informan en más de 20 otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la parálisis supranuclear progresiva y la enfermedad de Parkinson.

Investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio se propusieron investigar si la acumulación anormal de tau desencadena la senescencia celular, lo que en última instancia conduce a la pérdida de células cerebrales y disfunción crónica.

¿Cómo probaron esta hipótesis? Las neuronas que contienen enredos de Tau se obtuvieron de pacientes con Alzheimer post-mortem y se compararon con neuronas normales de los mismos pacientes. Las neuronas que contienen marañas mostraron una expresión elevada de genes de senescencia celular.

Huelga uno.

También probaron su hipótesis en ratones genéticamente modificados que sobreexpresaban la proteína tau humana normal o mutante y los compararon con ratones «de control» que no expresaban tau. De forma similar al tejido cerebral humano, las neuronas de ratón que contienen tau enredos tenían una expresión elevada de genes asociados a la senescencia y mediadores inflamatorios, en comparación con las neuronas de los ratones de control.

Huelga dos.

Para identificar a tau enredos como el creador de zombies, se utilizó otra línea de ratón genéticamente modificada. Estos ratones expresaron placas amiloides, otro rasgo característico de la patología de la enfermedad de Alzheimer. Los ratones que mostraban una gran deposición de amiloide en sus neuronas, pero sin ovillos de tau, no tenían una expresión elevada de marcadores de senescencia. Además, las neuronas obtenidas de tejido post-mortem de pacientes con parálisis supranuclear progresiva, otra enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la formación de enredos de tau, mostraron resultados relacionados con la senescencia consistentes con los de los pacientes con Alzheimer y ratones transgénicos.

Huelga tres.

La fosforilación patológica (amarilla) de las proteínas Tau (rojo-naranja) conduce a la desintegración de los microtúbulos en el axón de la neurona y a la agregación de las proteínas tau. Se interrumpe el transporte de vesículas sinápticas (naranja-azul). Crédito: selvanegra.

Luchando contra el apocalipsis zombie con senolytics

Ahora que conocemos una causa probable del apocalipsis zombi, o senescencia celular, en el cerebro, ¿podemos diseñar un antídoto eficaz contra ella? Los «senolíticos» son fármacos que eliminan específicamente las células zombis senescentes. Dasatinib y quercetina son algunas de las moléculas bien caracterizadas de esta clase de fármacos. Dasatinib es un medicamento aprobado por la FDA que se usa para tratar la leucemia. La quercetina es un flavonoide vegetal que se encuentra en una variedad de frutas y verduras, como manzanas, bayas, verduras de hoja verde, cebollas y té.

Para determinar si los senolíticos pueden reducir la patología relacionada con la enfermedad de Alzheimer, se trataron ratones envejecidos con enredos de tau en el cerebro con una combinación de dasatinib y quercetina dos veces por semana durante tres meses. Este tratamiento redujo las neuronas que contienen enredos y la expresión génica relacionada con la senescencia en estos ratones en comparación con los que no recibieron los fármacos. Es importante destacar que el cóctel de fármacos también redujo (pero no previno por completo) la pérdida de neuronas.

Los esfuerzos anteriores de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer han estado plagados de fracasos. Una de las razones del fracaso fue que la mayoría de estos fármacos experimentales debían administrarse a pacientes en las primeras etapas de la enfermedad y solo producían mejoras menores en el comportamiento. Los resultados del nuevo tratamiento senolítico en ratones parecen prometedores porque parecen funcionar en animales de edad avanzada en etapas avanzadas de la enfermedad.

Dasatinib se ha utilizado anteriormente para tratar ciertos tumores del sistema nervioso central, lo que sugiere que puede atravesar la barrera hematoencefálica. La cantidad de dasatinib que llega al cerebro puede aumentarse mediante coadministración con quercetina , que bloquea los transportadores que bombean activamente dasatinib. No obstante, hasta que estos medicamentos se prueben sistemáticamente en grandes ensayos clínicos y muestren importantes beneficios cognitivos, solo podemos permanecer cautelosamente optimistas.

Sin embargo, ¿es posible obtener los beneficios de los senolíticos por otros medios? ¿Pueden las intervenciones en el estilo de vida revertir o retrasar la senescencia celular?

Senolytics are a class of drugs that specifically eliminate
Los senolíticos son una clase de fármacos que eliminan específicamente las células «zombis» de los tejidos. Los alimentos de origen vegetal como las bayas, las manzanas y los cítricos son ricos en antioxidantes y también son una fuente de senolíticos como la quercetina. Foto de Danielle MacInnes en Unsplash.

Intervenciones basadas en evidencias para evitar que las células zombis se apoderen de su cerebro

1. Dieta

La obesidad es un factor de riesgo de numerosas enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes , los accidentes cerebrovasculares, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer . Los alimentos procesados y una dieta de comida rápida rica en calorías y deficiente en nutrientes dan como resultado la deposición de grasa visceral alrededor de los órganos internos y contribuyen a la inflamación crónica de bajo grado. Además, los síndromes metabólicos como la resistencia a la insulina dificulta la utilización de la glucosa y la producción de energía en el cerebro, dificulta la eliminación de proteínas amiloides tóxicas y conduce a la acumulación de ovillos tau.

Las modificaciones dietéticas pueden tener un impacto positivo en la salud y la longevidad. En un estudio , los ratones modificados genéticamente que experimentan un envejecimiento acelerado debido a la senescencia celular fueron sometidos a ayuno intermitente ( ayuno en días alternos durante 24 horas , el equivalente a al menos un ayuno de varios días para los humanos) durante 8 semanas. La expresión de marcadores asociados a la senescencia fue menor en ratones en ayunas. Estos ratones también expresaron niveles más altos de un factor de crecimiento neuronal, lo que indica que el ayuno intermitente puede prevenir el deterioro de la salud cerebral relacionado con la edad (al menos en ratones).

Phenylindanes in Brewed Coffee Inhibit Amyloid-Beta and Tau Aggregation: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2018.00735/full.
Los fenilindanos en el café elaborado inhiben la agregación de amiloide beta y tau: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2018.00735/full.

Nota del editor : Un nuevo estudio publicado este mes revela los mecanismos por los cuales ciertos compuestos que se encuentran en los cafés tostados particularmente oscuros , llamados fenilindanos, pueden ayudar a inhibir la agregación de tau.

Nota del editor sobre el ayuno para la salud del cerebro : También se ha demostrado que la alimentación con restricción de tiempo elimina las proteínas anormales del cerebro de los ratones . Todavía no sabemos si el ayuno intermitente en humanos puede ayudar efectivamente a eliminar las células senescentes y los agregados de proteínas anormales del cerebro, pero el ayuno junto con una dieta antiinflamatoria puede ayudar de manera realista a controlar los niveles de inflamación y reducir la resistencia a la insulina, ambos contribuyentes potenciales a lesión cerebral con enfermedades neurodegenerativas. Según al neurocientífico Mark Mattson, «El ayuno es un desafío para tu cerebro […] tu cerebro reacciona al activando respuestas adaptativas al estrés que le ayudan a afrontar la enfermedad «. Sin embargo, es posible que algunas personas deban tener cuidado con el ayuno, en particular con los ayunos prolongados. El ayuno junto con la exposición a ciertas neurotoxinas (como las que se encuentran en los pesticidas) que dañan las mitocondrias en las células cerebrales podría crear una «crisis de energía» en estas células y promover la muerte neuronal , por ejemplo. Las recomendaciones de ayuno deben tener en cuenta la exposición ambiental y las necesidades de nutrientes del individuo.

2. Ejercicio

Junto con una dieta equilibrada, el ejercicio es fundamental para prevenir la obesidad y las enfermedades relacionadas con la edad. El Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Recomienda al menos 30 minutos de actividad física de intensidad moderada 5 veces por semana para adultos sanos.

Se encontró que los marcadores de senescencia e inflamación estaban elevados en la grasa visceral de ratones alimentados con una dieta alta en grasas. El ejercicio bloqueó por completo la acumulación de células senescentes inducida por la dieta en estos ratones. No se ha probado si el ejercicio previene la acumulación de células senescentes en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, La actividad física puede retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer. y reducir el riesgo de deterioro cognitivo. Esto podría deberse a la mejora del flujo sanguíneo y la actividad neuronal en áreas del cerebro involucradas en la formación y el almacenamiento de la memoria.

3. Dormir

Para una salud óptima, la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño y la Sociedad de Investigación del Sueño recomienda 7 horas o más de sueño regular para los adultos.

La evidencia emergente muestra que la falta de sueño parcial o crónica puede aumentar las posibilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. La falta de sueño provocó la acumulación de amiloide proteína en el cerebro de voluntarios humanos sanos. La acumulación de placas amiloides insolubles es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.

¿Podría la falta de sueño conducir a la senescencia celular? Daño en el ADN y se informó un perfil de expresión génica que recuerda a las células zombis senescentes en adultos mayores con privación parcial del sueño, que solo dormían 4 horas durante las primeras horas de la mañana. De manera similar, los ratones sujetos a privación crónica del sueño habían mayor expresión de mediadores inflamatorios en sus cerebros. Entonces, cuando se trata de tu cerebro, duerme sobre él.

Consejos de los CDC para una buena noche de sueño:

  • Acuéstese a la misma hora cada noche y levántese a la misma hora cada mañana, incluso los fines de semana.
  • Asegúrese de que su dormitorio sea silencioso, oscuro, relajante y a una temperatura agradable.
  • Retire los dispositivos electrónicos, como televisores, computadoras y teléfonos inteligentes, del dormitorio.
  • Evite las comidas abundantes, la cafeína y el alcohol antes de acostarse.
  • Evite el tabaco / la nicotina.
  • Haz ejercicio. Hacer actividad física durante el día puede ayudarlo a conciliar el sueño más fácilmente por la noche.

Un estilo de vida más saludable conduce a una persona más saludable. ¡Toma el control hoy!