Recientemente tuve el placer de entrevistar a Rita Colwell, una «gigante» en el campo de la microbiología y los microbiomas, en la Conferencia Mundial de Medicina de Precisión 2018 en Carolina del Norte. Le pedí a Rita que nos contara más sobre su trabajo y el descubrimiento de que las infecciones intestinales pueden ser más complicadas de lo que se pensaba y que los microbios intestinales con los que comenzamos pueden determinar nuestro riesgo de desarrollar infecciones desagradables.

Rita Colwell es una microbióloga de formación clásica convertida en genetista. Ella describe los cambios que el campo de la genómica (y la ciencia del microbioma) ha introducido en la medicina y la salud pública como fantásticos . Los microorganismos manipulan el mundo en el que vivimos y nuestra salud de formas profundas que apenas estamos empezando a comprender, en parte gracias a las tecnologías de secuenciación del genoma. Sin embargo, una cosa de la que nos hemos dado cuenta es que nuestra dieta, incluido lo que comemos e incluso cuándo , afecta nuestra salud a través de nuestro intestino y los microorganismos que viven allí.

Portrait of Dr Rita Colwell. Credit: Chaman Sond.

Retrato de la Dra. Rita Colwell. Crédito: Chaman Sond.

“Mucha gente, incluida mi hija, ha tenido problemas crónicos en el intestino: dolor, hinchazón, etc.”, dijo Rita cuando la entrevisté en la Conferencia Mundial de Medicina de Precisión en Duke este año . “A muchos de nosotros nos han dicho que todo está en nuestra cabeza, cuando en realidad está todo en nuestro intestino, los pequeños insectos en nuestro intestino. Con lo que sabemos hoy, podríamos controlar y manipular comunidades de microorganismos en nuestro intestino sin productos químicos agresivos o drogas, sino simplemente a través de la dieta «.

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De enemigos a amigos

Rita no siempre ha sido consciente de la importancia de nutrir los microbios «buenos» en nuestro intestino, por ejemplo, con una dieta rica en fibra y principalmente a base de plantas , para mejorar nuestra salud. Cuando comenzó su viaje con los microorganismos, principalmente estaba investigando los microbios acuáticos, incluidos los patógenos, que cuando están presentes en el agua pueden enfermarnos. Sus estudios se realizaron en el campo de la microbiología acuática como estudiante de doctorado en la Universidad de Washington. Es famosa por su trabajo sobre Vibrio cholerae , una bacteria asociada con la enfermedad diarreica del cólera. Rita ha salvado innumerables vidas a través de su trabajo rastreando la propagación del cólera, identificando firmas ambientales asociadas con las epidemias de cólera , desarrollando métodos de tratamiento de agua que pueden evitar que las personas contraigan la enfermedad de fuentes de agua contaminadas y prediciendo brotes. Los ilustres logros de Rita como científica también incluyen ser el undécimo director de la National Science Foundation y recibir la Medalla Nacional de la Ciencia del presidente George W. Bush en 2006.

El trabajo de Rita se ha extendido a la salud pública a través de la detección y prevención de epidemias potenciales y la identificación de factores de riesgo para diversas enfermedades infecciosas. Ha trabajado en Bangladesh desde 1975, en el Centro Internacional de Investigación de Enfermedades Diarreicas, identificando fuentes y factores de riesgo del cólera.

Rita también ha estado involucrada en investigaciones que utilizan sensores satelitales para predecir las condiciones ambientales que pueden conducir a brotes de enfermedades infecciosas como el cólera. Su equipo predijo, solo unos meses antes, los brotes de cólera que se están produciendo en Yemen. Estas predicciones incluyen información sobre aproximadamente dónde y cuándo los brotes tienen un alto riesgo de ocurrir. Las organizaciones de ayuda con acceso a esta información de Rita y su equipo han podido intervenir y, como resultado, han reducido significativamente el número de casos graves de cólera que de otro modo podrían haber ocurrido .

Solo más recientemente Rita se ha dado cuenta de que prevenir y tratar enfermedades infecciosas puede ser mucho más complicado que tratar con microorganismos patógenos individuales.

Secuenciación de los errores buenos, malos y feos

Después de una serie de ataques de bioterrorismo después del 11 de septiembre, Rita, entonces Directora de la Fundación Nacional de Ciencias y ahora profesora en la Universidad de Maryland y en la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins, tuvo una nueva idea para lograr de manera rápida, precisa y procesable identificación de patógenos y seguimiento de microorganismos en el medio ambiente. Esta idea la llevó posteriormente a fundar CosmosID , una plataforma bioinformática y un laboratorio de servicios de secuenciación de próxima generación para la investigación y el diagnóstico de microbiomas.

Como directora de la National Science Foundation hasta 2004, Rita presidió un comité asesor interinstitucional del FBI y la CIA para ayudar a rastrear al autor de los envíos de ántrax de 2001. Los expertos tardaron seis años en utilizar la información genética para completar con éxito los análisis comparativos que llevaron a la fuente de las esporas de ántrax. Esta información genética provino de materiales de esporas de ántrax encontrados en las víctimas y en cartas enviadas por el perpetrador. Los investigadores finalmente identificaron la fuente y el autor de los envíos de ántrax basándose en las firmas genéticas de los microorganismos derivados de los diversos materiales.

Si bien la investigación fue finalmente un éxito, Rita pensó que los microbiólogos y genetistas deberían poder lograr la identificación y caracterización en un período de tiempo significativamente más corto.

“Decidí que era hora de cambiar la identificación y caracterización a seis minutos, no a seis años”, dijo Rita. “En el momento del 11 de septiembre, no teníamos una base de datos de genomas de microorganismos, ni mucho de bioinformática. Tuvimos que construir el avión mientras lo estábamos volando, por así decirlo, porque teníamos que comenzar a construir una base de datos de los genomas de patógenos graves. Eso se convirtió en la base de nuestra capacidad para identificar y rastrear la fuente de patógenos humanos graves como la bacteria del ántrax, así como los patógenos agrícolas. Conocer la secuencia precisa de cada cepa de un patógeno como la viruela, por ejemplo, es importante para rastrear la fuente de una infección «.

“La investigación (del ántrax) también aceleró el desarrollo de un campo científico incipiente, llamado análisis forense microbiano, que involucra una serie de pruebas de laboratorio para identificar la identidad genética de un agente microbiano utilizado con propósitos nefastos. Este campo surgió de las áreas multidisciplinarias de genómica, microbiología y medicina forense, entre otras ”. – Consejo nacional de investigación

Rita y sus colegas ahora han desarrollado algoritmos para detectar microorganismos en una variedad de muestras, desde heces hasta orina, sangre, esputo, aire, alimentos y suelo, mediante la extracción de ácidos nucleicos, incluidos ADN y ARN. En CosmosID , Rita ha ayudado a desarrollar una elegante base de datos de más de 165.000 genomas de microorganismos altamente curados, con los que ella y sus colegas pueden diagnosticar infecciones o identificar al vecino más cercano de un patógeno desconocido, así como reconstruir el genoma del patógeno. Rita y los expertos de CosmosID utilizan sus algoritmos y la base de datos del genoma de microorganismos para diversas aplicaciones, desde la atención médica hasta el tratamiento del agua. Por ejemplo, ayudan a las agencias de agua a detectar la presencia de microorganismos y certifican que el agua tratada está libre de patógenos dañinos. CosmosID también utiliza métodos estadísticos bayesianos para determinar la precisión con la que han determinado la presencia de un patógeno determinado.

Microbiome in human gastrointestinal tract. Credit: Marcin Klapczynski.
Microbioma en el tracto gastrointestinal humano. Crédito: Marcin Klapczynski.

Vibrio cholerae, Medicina de Precisión y Salud Pública

Rita fue un actor clave en la determinación de la primera secuencia genómica completa de Vibrio cholerae , como se publicó en la revista Nature hace más de 18 años . En aquel entonces, completar un análisis de este tipo de un patógeno importante era un gran problema. Hoy, los expertos han secuenciado los genomas de miles de microorganismos patógenos. Este trabajo y el auge de las tecnologías de secuenciación de próxima generación y las plataformas bioinformáticas han permitido que los datos del microbioma se apliquen en los campos de la medicina de precisión y la salud pública.

Rita y sus colegas de CosmosID están trabajando hoy con los médicos para informar mejor el tratamiento del paciente en función de información precisa sobre los microorganismos presentes en el intestino o que contribuyen a la infección en un individuo.

Una enfermedad, muchos errores

“Hemos descubierto que casi todas las enfermedades infecciosas que se cree que son causadas por un solo patógeno están en realidad asociadas con una mezcla de microorganismos”, dijo Rita. “Hasta ahora, simplemente no hemos tenido la oportunidad ni ningún método científico que nos permita identificar y caracterizar rápidamente todas las bacterias, hongos, virus y parásitos asociados con una infección determinada al mismo tiempo, y en horas, no días o semanas «.

Pero ahora podemos. Con tecnologías modernas de secuenciación genómica y bases de datos de genomas de microorganismos en crecimiento, podemos proporcionar una imagen mucho más realista de qué microbios se encuentran en el intestino, en la piel o en las membranas mucosas de un individuo en un momento dado. Rita se ha convertido en un líder en el campo del uso de la genética para identificar diversas comunidades de microorganismos dentro y alrededor de nosotros que están asociadas con la salud y la enfermedad. Ha ayudado a desarrollar métodos para aislar rápidamente material genético de microorganismos en nuestro medio ambiente, así como dentro y sobre nuestros cuerpos, y utilizando estos ácidos nucleicos para identificar y diagnosticar inflexiones, por ejemplo.

«Ahora podemos determinar exactamente qué patógenos pueden estar presentes como mezclas en lugar de patógenos individuales, y potencialmente qué otros organismos que normalmente no son patógenos pueden estar creando problemas cuando se introducen patógenos», dijo Rita. «Estamos en una era completamente nueva para comprender las infecciones polimicrobianas».

Rita y sus colegas han desarrollado y probado recientemente la hipótesis de que lo que llamamos cólera no es necesariamente causado solo por la bacteria Vibrio cholerae . Su grupo publicará próximamente un documento que muestra que, de hecho, las enfermedades diarreicas graves agudas conocidas colectivamente como cólera en la actualidad pueden afectar a una variedad de microorganismos diferentes. Es posible que Vibrio cholerae ni siquiera esté necesariamente involucrado en la enfermedad que consideramos cólera.

“Hemos aprendido en un estudio de cinco años con el Instituto Nacional de Cólera y Enfermedades Entéricas, basado en una gran cantidad de muestras de heces de pacientes que ingresan al hospital de cólera con síntomas de cólera, que los pacientes que presentan una enfermedad diarreica grave con frecuencia tenían más de un patógeno, a veces hasta cuatro o diez patógenos diferentes ”, dijo Rita. “Y estos no siempre fueron solo bacterianos. A menudo eran virus, por ejemplo, rotavirus y norovirus , un hongo o incluso con bastante frecuencia un parásito, por ejemplo, Giardia . El estudio fue muy esclarecedor y ha sido la base de una hipótesis que hemos desarrollado de que las infecciones polimicrobianas son importantes y que realmente deberíamos investigarlas y tratarlas de forma adecuada «.

Cholera Virus - blood in a test tube
Crédito: mrtom-uk.

Información práctica: tratamiento de todos los errores correctos

Conoces la historia. Un paciente acude al médico por una infección bacteriana o viral y lo envían a casa con antibióticos o una prescripción de medicamentos para el descanso y la tos. Pero no pasa mucho tiempo antes de que el mismo paciente regrese por una infección «secundaria» grave: candidiasis, estafilococos, neumonía. Por lo general, pensamos que las infecciones secundarias son causadas por entrar en contacto con un segundo error nuevo mientras nuestro sistema inmunológico estaba ocupado tratando de combatir el primero, como el virus de la influenza . Pero, ¿y si estos «segundos» errores estuvieran ahí todo el tiempo, pero simplemente no lo sabíamos?

«Lo que hemos estado llamando infecciones secundarias pueden de hecho ser infecciones que no se tratan con tratamientos con antibióticos únicos, porque no hemos reconocido que hay más de un patógeno presente en primer lugar», dijo Rita.

Digamos que tratamos a un paciente que muestra síntomas de una infección en particular con un solo antibiótico, asumiendo que el antibiótico matará o inhibirá el microorganismo que creemos que está causando la infección. Nuestro paciente comienza a mejorar y todo parece estar bien.

Lo que no sabemos, sin embargo, es que el paciente acudió a nosotros con otro microorganismo en la infección que era resistente al antibiótico que le recetábamos. ¿Lo que pasa? El paciente desarrolla lo que creemos que es una infección secundaria, que en realidad se debe a que el microbio resistente gana terreno ya que el que tratamos ha sido inhibido o eliminado.

“Si pudiéramos detectar la presencia de todos los microorganismos, especialmente los patógenos, presentes en primer lugar, y su resistencia a determinados antibióticos, que podemos hacer hoy – podríamos seleccionar una combinación de antibióticos u otros medicamentos que tratarían todos los patógenos presentes en la infección ”, dijo Rita. «No creo que sea una exageración decir que tenemos muy poco conocimiento de cómo hongos, virus, bacterias e incluso parásitos específicos, cuando están presentes e interactuando, lo que obviamente podrían afectar la salud y el bienestar».

Investigadores como Rita finalmente tienen la oportunidad de detectar, en una sola instantánea de «microbioma», la mezcla y complejidad de los microorganismos presentes en nuestro intestino y en las superficies de nuestro cuerpo, incluidas las membranas mucosas, etc., que juegan un papel en la infección. y enfermedad.

Nuestro progreso en la comprensión de las enfermedades infecciosas basadas en la secuenciación del genoma microbiano es paralelo a nuestro progreso en la comprensión de la variación individual de varios tipos de cáncer. Al secuenciar biopsias de cáncer, por ejemplo, los investigadores han determinado que los cánceres que reciben el mismo nombre general (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de cerebro) representan enfermedades diferentes cuando se examinan individualmente, basándose en firmas genéticas. Podríamos llegar al mismo punto con el tratamiento de infecciones y enfermedades infecciosas. Es posible que cada paciente deba ser tratado de acuerdo con las comunidades microbianas en su intestino o en su piel, por ejemplo. También es probable que comencemos a comprender mejor por qué algunas personas tienen un mayor riesgo de contraer una enfermedad debido a su susceptibilidad única a patógenos particulares, o quizás porque carecen de microorganismos protectores en su intestino o en otras partes de su cuerpo.

«Lo que creo que podemos descubrir es que aquellos que terminan en la sala de emergencias o en el hospital con una infección realmente grave pueden tener más de un patógeno que debe tratarse adecuadamente», dijo Rita. “Siendo la biología lo que es, no se debe decir nunca y nunca decir siempre. Pero creo que con mucha frecuencia encontraremos que los casos graves pueden atribuirse a infecciones mixtas «.

Una imagen de la salud intestinal

Le pregunté a Rita cómo su investigación ha influido en cómo se acerca a los microbios que viven en su propio intestino y cómo mantiene saludables a estas comunidades.

“Hoy en día no soy exactamente una vegetariana estricta, sino que sigo una dieta pesada a base de plantas con algo de pescado y pollo de vez en cuando”, dijo Rita. “También elimino tanta sal y grasas saturadas de mi dieta como puedo, lo que significa que, afortunadamente, mi colesterol ha bajado significativamente a un número saludable. ¡Mi médico está muy contento con eso! Pero creo que es cierto lo que Brenda Davis , la nutricionista / dietista, postuló hace décadas, que la dieta juega un papel importante en la salud humana y en la prevención de enfermedades como el cáncer. Ahora estamos aprendiendo sobre la relación entre el microbioma y el cáncer de colon , por ejemplo. Comer sano incluye seleccionar aquellos alimentos que mejorarán los microorganismos en el intestino que pueden proporcionar mejores productos finales para ser absorbidos en nuestra dieta «.

Cuando se trata de prebióticos y probióticos, todavía tenemos mucho que aprender, dice Rita. Ella compara los suplementos para la salud intestinal que muchos de nosotros tomamos hoy con los primeros teléfonos celulares.

“Esos teléfonos móviles eran tan torpes y grandes que casi necesitaban ruedas”, se ríe Rita. “Pero hoy, tenemos teléfonos celulares que son esencialmente computadoras poderosas que caben en la palma de nuestra mano. Creo que todavía estamos en los ‘primeros días de los teléfonos móviles’ para comprender cómo manipular las comunidades de microorganismos en nuestro intestino. Entonces, si bien comer yogur o beber suero de leche es una buena práctica para la mayoría de las personas, los probióticos brindan solo un tratamiento muy aproximado y aún imperfecto para la salud intestinal. Realmente no sabemos cómo crear la combinación perfecta de microorganismos, ni sabemos cómo introducir los microorganismos de manera efectiva en el intestino, para optimizar la salud; estamos llegando allí, pero todavía no lo hemos logrado «.