La mayoría de nosotros ha aceptado que la debilidad viene con la vejez. ¿Pero tiene que hacerlo?

Gracias a un nuevo estudio publicado en Nature Medicine , ahora tenemos un culpable convincente de la disfunción física relacionada con la edad: la acumulación de células senescentes “zombies”. Podríamos combatir las células senescentes y sus secreciones inflamatorias con intervenciones que incluyan fármacos senolíticos, ejercicio y ayuno intermitente .

No hay duda de que los humanos viven más de lo que solían vivir. Pero, ¿están viviendo más sanos por más tiempo? Según un estudio de 2010 del Journal of the American Geriatrics Society , el 45% de las personas mayores de 85 años en la actualidad son frágiles, a menudo sufren disfunción física y disminución de la movilidad que pueden llevar a la hospitalización, la colocación en un hogar de ancianos y la mortalidad. Pero, ¿qué causa esta fragilidad y disfunción física, en ausencia de una enfermedad diagnosticable? Uno de los culpables es la senescencia celular .

Muchas de las células de nuestro cuerpo están destinadas a volverse senescentes en algún momento u otro. Se ha demostrado que la exposición a la radiación, la quimioterapia y el estrés metabólico, incluida la ingesta alta de grasas , promueven la acumulación de células senescentes.

Las células senescentes se ven muy diferentes a las células sanas. Expresan diferentes genes, se les prohíbe reproducirse o dividirse de forma natural, y emiten señales de “SOS” inflamatorias en un intento de reclutar otras células sanas para que acudan a su rescate, generalmente en vano. Estas señales incluyen citocinas proinflamatorias, quimiocinas, proteasas (enzimas que descomponen las proteínas) y otros factores que juntos forman lo que se denomina fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) . La inflamación creada por las células senescentes puede llevar a una disfunción tisular e incluso hacer que las células sanas se vuelvan senescentes, como un virus zombi que se propaga y eventualmente causa el apocalipsis zombi de la fragilidad en la vejez. Esta propagación de la senescencia celular puede ocurrir incluso a distancia, con células senescentes en un tejido, como la grasa, que propagan señales inflamatorias que causan senescencia a las células de otro tejido, como el músculo.

Una célula que libera citocinas. Crédito: 7activestudio .

“La senescencia puede ser inducida por tensiones tales como daño al ADN, acortamiento de los telómeros, mutaciones oncogénicas, disfunción metabólica y mitocondrial e inflamación. La carga de células senescentes aumenta en múltiples tejidos con el envejecimiento, en sitios de patología en múltiples enfermedades crónicas y después de la radiación o la quimioterapia “. – Xu et al., 2018

Las células zombis suenan ominosas, incluso si son un mecanismo de defensa que nuestro cuerpo usa para neutralizar las células dañadas que podrían volverse cancerosas, al menos no pueden dividirse. Pero, ¿y si pudiéramos eliminar selectivamente las células senescentes del cuerpo o revertir el estado senescente?

Zombies entre nosotros

WTodos sabemos que tenemos una población que envejece cada vez más, y estamos viendo que las personas mayores padecen muchas enfermedades, la mayoría de las cuales están relacionadas con la edad ”, dice Ming Xu, profesor asistente de la UConn Health Center on Aging y primer autor de la Estudio de Nature Medicine sobre los impactos de los senolíticos. “La mayor motivación para mi grupo de investigación es encontrar una manera de mejorar la calidad de vida de estas personas en la vejez y retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad”.

Es factible, según la evidencia actual, dice Xu, retrasar muchas enfermedades del envejecimiento al enfocarse en procesos fundamentales de envejecimiento como la senescencia celular. El laboratorio de Xu está explorando la promesa de fármacos senolíticos o agentes que pueden eliminar las células senescentes. La idea de usar senolíticos para atacar y potencialmente revertir los síntomas del envejecimiento, como la disfunción física y cognitiva, es relativamente nueva.

Hace varios años, los investigadores de Mayo Clinic desarrollaron un modelo de ratón aparentemente anti-envejecimiento al apuntar genéticamente a las células p16 positivas . El inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p16 es una proteína supresora de tumores que aumenta en los tejidos con la edad y que se asocia con la senescencia celular. Puede pensar en ello como un policía que puede revocar permanentemente la “licencia para dividir” de una célula. Se desencadena por un estrés severo o un daño que una célula no puede reparar.

Los investigadores de la Clínica Mayo descubrieron que podían eliminar eficazmente todas las células senescentes positivas para p16 en sus ratones modificados genéticamente mediante la administración de un solo fármaco. Cuando los investigadores trataron a estos ratones para eliminar sus células senescentes, encontraron que los ratones vivían más sanos durante más tiempo, en promedio. Incluso el tratamiento farmacológico en la vejez ayudó a retrasar la progresión de trastornos relacionados con la edad ya establecidos. Esto indica que la senescencia celular puede causar fenotipos relacionados con la edad y que la eliminación de las células senescentes puede prevenir o retrasar la disfunción tisular y extender la vida útil.

También se ha descubierto que atacar las células senescentes previene la pérdida ósea relacionada con la edad en ratones .

“Estos resultados nos indicaron que las células senescentes podrían desempeñar un papel en el envejecimiento y que podrían ser un objetivo terapéutico”, dijo Xu.

“La función física disminuye en la vejez, presagia discapacidad, aumento del gasto en salud y mortalidad. La senescencia celular, que conduce a la disfunción tisular, puede contribuir a estas consecuencias del envejecimiento, pero aún no está claro si la senescencia puede impulsar directamente la patología relacionada con la edad y ser un objetivo terapéutico “. – Xu et al., 2018

Más lecturas: Senescencia celular: una perspectiva traslacional

¿Te sientes más joven de lo que pareces? Puede que seas bueno para eliminar las células senescentes. Crédito: Liderina .

Senolytics: ¿los fármacos antienvejecimiento?

Hace varios años, Xu pensó que no podía deshacerse. Si las células senescentes fueran al menos parcialmente responsables de la disfunción física y cognitiva que se observa típicamente en animales viejos, los ratones jóvenes deberían experimentar un envejecimiento acelerado si se les inyectan células ya senescentes. Xu y sus colegas finalmente probaron esta idea trasplantando preadipocitos senescentes (células madre de tejido adiposo o graso) extraídos de ratones transgénicos en ratones jóvenes y sanos. Los investigadores hicieron que estas células de tejido graso senescentes al exponerlas a altos niveles de radiación o un fármaco de quimioterapia después de extraer las células de sus ratones transgénicos.

Xu y sus colegas se sorprendieron al ver que cuando trasplantaron estas células senescentes en ratones jóvenes, observaron un inicio de disfunción física que incluía debilidad y fragilidad. Era como si los ratones jóvenes estuvieran envejeciendo ante sus ojos.

“Esta es la primera vez, que sepamos, que los investigadores trasplantaron células senescentes en ratones jóvenes y sanos y, como resultado, observaron un fenotipo relacionado con la edad”, dijo Xu. “De hecho, desarrollé la idea de este experimento hace varios años. Hemos observado desde hace algún tiempo que la eliminación de células senescentes de animales envejecidos tiene efectos beneficiosos. Pensé, tal vez podamos hacer lo contrario. Al transferir células senescentes a animales jóvenes sanos, podríamos confirmar los efectos causales de las células senescentes sobre el envejecimiento y la disfunción física, si los animales jóvenes terminaran pareciéndose más a animales viejos “.

El laboratorio de Xu se especializa en investigar la función física, por lo que se centraron en este aspecto del envejecimiento y la acumulación de células senescentes en ratones. Si bien los mecanismos exactos por los cuales las células senescentes conducen a una disfunción física aún no están claros, Xu sospecha que la inflamación juega un papel importante.

“El trasplante de células senescentes en ratones jóvenes aumenta su carga de células senescentes”, dijo Xu. “En otras palabras, las células trasplantadas inducen a otras células del huésped a volverse senescentes. Todas estas células senescentes juntas contribuyen a la disfunción física que vemos “.

“Ratones adultos jóvenes previamente sanos trasplantados con [one million] Las células senescentes tenían una velocidad máxima de marcha, una resistencia al colgar y una fuerza de agarre significativamente más bajas 1 mes después del trasplante en comparación con los ratones trasplantados con células de control. […] La reducción de la velocidad al caminar comenzó tan pronto como 2 semanas después de una sola implantación de células senescentes y persistió hasta por 6 meses, sin embargo, las células trasplantadas sobrevivieron in vivo solo aproximadamente 40 días, lo que es consistente con la posibilidad de que las células senescentes puedan inducir la senescencia. en células huésped normales “. –Xu et al., 2018

A photo from Xu’s lab showing a sick mouse (treated with transplanted senescent cells, left), next to a relatively healthy mouse (treated with transplanted senescent cells as well as a senolytic drug cocktail, right).

Una foto del laboratorio de Xu que muestra un ratón enfermo (tratado con células senescentes trasplantadas, izquierda), junto a un ratón relativamente sano (tratado con células senescentes trasplantadas y un cóctel de fármacos senolíticos, derecha).

Xu y sus colegas pudieron medir cuántas de las células del organismo huésped en ratones jóvenes se volvieron senescentes después del trasplante al buscar marcadores genéticos presentes solo en los ratones transgénicos de los que extrajeron las células. Al poder diferenciar las células senescentes que encontraron en sus ratones jóvenes por el origen de las células, tenían pruebas de que las células senescentes trasplantadas creaban muchas más células senescentes en los ratones hospedadores.

Si bien la inflamación puede ser el mecanismo principal por el cual las células senescentes trasplantadas hacen que más células huésped se vuelvan senescentes, resulta una idea difícil de probar. La inflamación y los niveles de citocinas son difíciles de medir y comparar entre animales individuales debido a su variabilidad innata. Es mejor comparar los niveles de citocinas e inflamación en diferentes puntos de tiempo pero dentro de los mismos individuos, por ejemplo, antes y después de eventos o exposiciones que se sabe que promueven la senescencia celular.

Los experimentos de trasplante llevaron a Xu y sus colegas a explorar más a fondo cómo la eliminación selectiva de células senescentes podría mejorar la salud y la función física de los ratones envejecidos. Pero en lugar de atacar la inflamación como muchos otros investigadores han tratado de hacer con medicamentos como la rapamicina, Xu y sus colegas buscan matar la fuente de estas señales de propagación zombi.

¿Dónde estás cuando te necesitamos, sistema inmunológico?

Nuestro sistema inmunológico normalmente está atento a las proteínas mal dobladas, las células dañadas y senescentes, para eliminarlas de nuestro cuerpo antes de que causen estragos. Entonces, ¿por qué los ratones jóvenes de Xu no podían simplemente deshacerse de sus cuerpos de las células senescentes trasplantadas? Técnicamente, su sistema inmunológico debería haber podido eliminar estas células “zombis” tan pronto como fueron introducidas.

Pero si la carga de células senescentes se vuelve demasiado grande, estas células “zombies” y sus secreciones inflamatorias pueden comprometer el sistema inmunológico de un ratón (o de un humano), dejándolo propenso a una acumulación excesiva de células senescentes. Los ratones envejecidos con sistemas inmunológicos debilitados son menos capaces de defenderse de la senescencia celular que los ratones jóvenes sanos.

A conceptual illustration of a self-destructing cell. Credit: Dr. Microbe.

Una ilustración conceptual de una célula autodestructiva. Crédito: Dr. Microbe .

Un cóctel de drogas para la senescencia celular

Una vez que demostraron una relación causal entre la senescencia celular y la disfunción física relacionada con el envejecimiento, Xu y sus colegas se fijaron en la muerte de las células “zombis” responsables de toda esta carnicería. Esperaban que al hacerlo, pudieran mejorar la función física y la salud general tanto de los ratones jóvenes tratados con células senescentes como de los ratones envejecidos.

“En mi laboratorio, hemos descubierto que las células senescentes tienen vías antiapoptóticas que las ayudan a sobrevivir a pesar de que son muy proinflamatorias y viven en entornos inflamatorios”, dijo Xu.

La apoptosis es un proceso natural de muerte celular programada que las células senescentes y las cancerosas superan furtivamente. Xu y sus colegas usaron dos medicamentos, dasatinib y quercetina, que en combinación han demostrado eliminar de manera efectiva y selectiva las células senescentes. Estos fármacos desencadenan la apoptosis (muerte celular programada) en células “zombies” de muerte lenta. Generalmente conocidos como senolíticos, desactivan las vías antiapoptóticas asociadas a la senescencia que protegen a las células senescentes de entornos inflamatorios que normalmente desencadenarían la apoptosis en células sanas.

Xu y sus colegas descubrieron que el cóctel senolítico de dasatinib más quercetina aliviaba la disfunción física y aumentaba la supervivencia tardía en ratones de edad avanzada. Los fármacos también aliviaron e incluso previnieron la disfunción física en ratones jóvenes que recibieron trasplantes de células senescentes. Se han observado efectos similares en estudios previos, dijo Xu, pero solo en modelos animales. Xu y sus colegas dieron un paso más al probar su cóctel de fármacos senolíticos en tejido humano por primera vez. Tomaron muestras de tejido graso de pacientes humanos y las trataron con dasatinib más quercetina in vitro.

“Observamos que las células senescentes humanas de origen natural se aclaran en estas muestras de tejido mediante nuestro cóctel de fármacos senolíticos”, dijo Xu. “También observamos una reducción de las citocinas inflamatorias en estos tejidos, mientras que las adipocinas clave no se vieron afectadas. Esto demuestra que estos fármacos senolíticos pueden reducir la inflamación sin un efecto letal global “.

Las adipocinas también son citocinas o proteínas de señalización celular secretadas por el tejido adiposo, pero muchas de ellas son en realidad antiinflamatorias e importantes para una variedad de funciones tisulares . Por ejemplo, la adipocina llamada adiponectina es un regulador clave de la sensibilidad a la insulina y la inflamación de los tejidos . Los niveles más altos de adiponectina están asociados con una mayor sensibilidad a la insulina y salud metabólica . No querrá que los medicamentos senolíticos inhiban la adiponectina al mismo tiempo que tienen un efecto sobre las citocinas inflamatorias.

Afortunadamente, Xu y sus colegas encontraron que el cóctel senolítico de dasatinib más quercetina no solo redujo selectivamente los niveles de citocinas inflamatorias en el tejido humano, sino que también pareció mejorar la función del tejido adiposo humano de manera más amplia, según lo medido por la expresión génica.

“Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se ha demostrado que estos senolíticos matan las células senescentes en cualquier tejido humano”, dijo Xu. “Creemos que este es un paso importante hacia un ensayo clínico para estos medicamentos”.

¿Es posible que parte de la función mejorada del tejido que Xu y sus colegas observaron se debiera a revertir la senescencia celular en lugar de eliminar las células senescentes por completo? La respuesta a esta pregunta aún no está clara, dijo Xu. Es posible, aunque los datos actuales apuntan a que dasatinib más quercetina promueve la apoptosis en los tejidos tratados.

El ejercicio puede ayudarlo a eliminar las células senescentes. Crédito: UberImages .

Sea una máquina de matar células senescentes

Mientras Xu y sus colegas centran sus esfuerzos en identificar medicamentos que pueden eliminar selectivamente las células senescentes, otros investigadores están explorando si los estilos de vida saludables pueden ayudar a las personas a perfeccionar sus cuerpos para convertirlos en máquinas de matar células senescentes. Por ejemplo, los resultados de un estudio publicado en Diabetes en 2016 sugieren que el ejercicio puede prevenir la senescencia celular inducida por la dieta y la disfunción metabólica en el tejido adiposo de ratones. Los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta alta en grasas de “comida rápida” (40% de la energía de la grasa de la leche) y agregaron jarabe de maíz con alto contenido de fructosa al agua que bebían (piense, ¡refrescos!). Los investigadores encontraron que el ejercicio redujo la cantidad de células senescentes positivas para p16 en ratones transgénicos alimentados con una dieta de comida rápida.

“Los efectos nocivos del[fast food diet] se asociaron con aumentos drásticos en varios marcadores de senescencia, incluidos p16, EGFP, β-galactosidasa asociada a senescencia y el fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP), específicamente en el tejido adiposo visceral. Mostramos que el ejercicio previene tanto la acumulación de células senescentes como la expresión del SASP, al tiempo que anula los efectos dañinos del[fast food diet] sobre parámetros de salud ”. – Schafer et al., 2016

Intermitente el ayuno también es una intervención prometedora para el tratamiento de las células senescentes. Las células “zombis” no responden bien a la falta de azúcar(azúcar = cerebro !!) durante largos períodos de tiempo. Se ha demostrado en modelos animales que el ayuno intermitente promueve la autofagia o la “auto alimentación” celular que ayuda a eliminar los componentes celulares dañados, incluidas las proteínas mal plegadas .

El ayuno intermitente también puede ayudar a reducir la inflamación y los procesos de estrés oxidativo asociados con la senescencia celular. Por ejemplo, el estrés oxidativo acorta los telómeros , las tapas protectoras del ADN en los extremos de los cromosomas, lo que puede hacer que una célula se vuelva senescente . Se ha demostrado que el ayuno intermitente reduce los marcadores de estrés oxidativo e inflamación (por ejemplo, en este estudio de humanos con asma ), lo que lo convierte en una intervención prometedora para al menos aliviar la carga de células senescentes en personas que envejecen..

100+: Mi recuento de células senescentes

Xu espera en el futuro descubrir un biomarcador confiable y no invasivo que los investigadores puedan usar para medir la carga de senescencia celular en humanos a lo largo del tiempo. Xu y sus colegas identificaron células senescentes en sus ratones de estudio a través de tres marcadores invasivos diferentes: expresión de p-16, daño del ADN en la región de los telómeros y actividad de la β-galactosidasa asociada a la senescencia. Todos estos marcadores requieren muestreo de tejido.

Un biomarcador no invasivo prometedor para la senescencia celular es la activina A, una proteína y factor de crecimiento que juega un papel en la proliferación celular. En un estudio de investigación anterior publicado en eLIFE , Xu descubrió que la activina A aumenta con la edad en ratones. También encontró que las células progenitoras de grasas senescentes secretan activina A, y que la eliminación de las células senescentes positivas para p-16 de los ratones se acompaña de niveles séricos reducidos de activina A. Estas características hacen que la activina A sea un biomarcador sanguíneo potencialmente bueno para la carga de células senescentes in vivo.

“Los experimentos revelaron que los progenitores de las células grasas senescentes liberan una proteína llamada activina A, que impide la función normal de las células madre y el tejido graso”, dijo Xu. “Además, los ratones más viejos tenían niveles más altos de activina A tanto en la sangre como en el tejido graso que los ratones jóvenes”.

¿Matar o neutralizar?

Hay dos formas diferentes de ir tras las células senescentes. Uno es matarlos selectivamente. Otra es bloquear las señales inflamatorias tóxicas que emiten. Xu y sus colegas están trabajando en fármacos senolíticos que eliminan selectivamente las células senescentes del cuerpo al dirigirse a las vías antiapoptóticas o la señalización de p53. Existen otros fármacos que inhiben las secreciones inflamatorias de las células senescentes, conocidos como inhibidores de SASP. La rapamicina y la metformina , fármacos que ya se utilizan en seres humanos, y los inhibidores de cinasas son ejemplos de dichos fármacos. Xu y sus colegas muestran en su estudio reciente que estos medicamentos pueden tener algunos efectos positivos sobre la función física en ratones envejecidos.

Sin embargo, los inhibidores de SASP también tienen efectos secundarios problemáticos que empeoran por el hecho de que estos medicamentos deben tomarse con regularidad. Uno de los aspectos prometedores de los medicamentos senolíticos que eliminan las células senescentes, dice Xu, es que estos medicamentos podrían funcionar si se administran solo de manera intermitente. Con estos medicamentos, solo tendría que eliminar las células senescentes de vez en cuando, en lugar de tomar medicamentos con regularidad que simplemente inhiben las toxinas y las vías de señalización de las células inflamatorias que producen estas células.

“Un aspecto único de este estudio es que tratamos ratones con fármacos senolíticos en una etapa muy avanzada de la vida, o en un equivalente de 80 años en años humanos. Pero incluso en esta etapa tardía, todavía vimos grandes beneficios ”, dijo Xu. “Extendimos la vida útil y la vida útil de estos ratones. Indica que para retrasar el envejecimiento, puede que no sea necesario comenzar el tratamiento en los años de mediana edad; el tratamiento en la vejez aún puede resultar en beneficios para la salud y la vida útil. Pero necesitamos ensayos clínicos en humanos que nos digan si estas intervenciones de envejecimiento senolítico pueden funcionar en humanos “.


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