Sabemos que a diferença entre Cabernet-Sauvignon e Chardonnay é uvas de vinho tinto versus branco. Mas como é que esta mudança ocorreu? Foi um gene que induziu as uvas vermelhas a produzir uma variedade de pele branca alterando a sequência de um dos seus genes. Acontece que os mesmos elementos de ADN que causaram esta mudança também existem nos seres humanos.

Genes saltadores provavelmente estão no nosso genoma há milhares de anos. São residentes tranquilos, trazendo diversidade genómica e evolução a milhares de espécies. No entanto, também podem ser portadores de más notícias. Ocasionalmente, é o movimento repentino destes elementos em torno do nosso genoma que pode ser uma das principais causas da doença.

Two glasses of red and white wine on barrel in the cellar
Os genes saltitantes fizeram com que as uvas vermelhas produzissem as de pele branca, dando-nos as variedades vermelhas e brancas que hoje apreciamos. Os mesmos elementos de ADN que causaram esta mudança também existem nos seres humanos e estão ligados tanto à saúde como à doença.

De onde vêm os genes saltadores?

O genoma humano é enorme. Na verdade, colocar todos os fios de ADN do seu corpo de ponta a ponta chegaria ao fim do sistema solar. O genoma é tão intrigante que, em 2001, foi lançado o ambicioso Projeto genoma humano, com o objetivo de sequenciar e entender o que cada gene do corpo humano estava a fazer. Após a sua conclusão em 2003, o Projeto genoma humano descobriu que, apesar do enorme tamanho do genoma humano, os genes que codificam uma proteína e que, portanto, têm um papel funcional na formação da identidade da célula era apenas um pequeno 2%! Os restantes 98% eram um mistério, e assim foi chamado de Genoma Das Trevas.

O ADN em todos os organismos vivos é composto por apenas quatro estruturas químicas, chamadas ácidos nucleicos, que os cientistas abreviaram A, T, C, G. Individualmente, os químicos não têm propósito, mas quando ligados em longas cadeias de ADN chamadas cromossomas, fornecem as instruções de codificação para a identidade de cada célula em todo o corpo. Imagine estes quatro ácidos nucleicos que cada um representa letras no alfabeto. As cartas por si só não têm qualquer significado. No entanto, quando estas letras são combinadas em palavras e frases para fazer o ADN completo, começam a fazer sentido. Utilizando tecnologia de sequenciação de última geração, o Projeto Genoma Humano visava ler todas as letras, de ponta a ponta, do livro de ADN humano. O Projeto Genoma Humano descobriu que a maior parte do ADN no Genoma Das Trevas não só era extremamente desafiante para a sequência, como também era quase impossível interpretar a função que este ADN tinha nas células.

Lançada a partir destas descobertas foi a Enciclopédia dos Elementos de ADN
(ENCODE)
que visava determinar exatamente o que este misterioso Genoma Escuro estava a fazer nas nossas células.

Uma das principais descobertas do projeto ENCODE foi que um grande contribuinte do Genoma Das Trevas era um tipo único de elemento chamado transposon, ou um gene de salto. Na verdade, estes genes de salto já tinham sido descritos pelo A vencedora do Prémio Nobel, Barbara McClintock, 50 anos antes, embora as suas teorias tivessem estado sob algum ceticismo durante esse tempo!

Os transposões são excecionais. Eles têm a capacidade exclusiva de se mover em torno do genoma e realojar a sua sequência de ADN. Para muitos tipos de transposon, este movimento ocorre através de uma molécula intermediária e altamente especializada. Através de uma estratégia de “copiar e colar” ou “cortar e colar”, dependendo do tipo de transposon, o gene de salto pode copiar a sua sequência de volta para o genoma num local alternativo. Imagine uma única frase num livro, copiada e colada milhares de vezes através do livro. Usando os seus olhos, seria impossível adivinhar perfeitamente quantas vezes a frase é copiada, e de onde parte do livro uma única frase teve origem. A máquina de sequenciação não é melhor neste desafio! É fácil ver como esta sequência pode ser considerada lixo.

A blue keyboard key with text copy / paste
Os genes saltadores podem copiar e colar-se em torno do genoma, que impulsiona a diversidade genómica, mas também pode causar doenças.

No entanto, os transposões estão longe de ser lixo. A capacidade dos transposões copiarem-se em torno do genoma pode ser altamente benéfica, trazendo diversidade e impulsionando a evolução. Foi a mobilidade dos transposões que provavelmente impulsionou a atividade dos genes necessários para os primeiros passos do desenvolvimento embrionário normal. Eles também provavelmente desempenharam um papel na evolução da placenta, um órgão temporário único para o desenvolvimento embrionário dos mamíferos.

Mas também podem trazer o caos.

Foram descobertos pela primeira vez

como a causa da doença em dois indivíduos não ligados que ambos tinham uma doença sanguínea grave em 1988. Os investigadores descobriram que um transposon saltou diretamente para o meio de um gene de coagulação chamado “F8”. Imagine como se uma frase, o transposon, se tivesse inserido no meio de outra frase, o gene, no livro de ADN. As palavras já não fazem sentido. Pensa-se que cerca de metade dos cancros humanos podem ter sido induzidos por um transposon que mudou a frase de ADN de um gene de codificação de proteínas saudáveis em algo sem sentido. Muitas vezes estes genes saudáveis de codificação de proteínas são um tipo de gene chamado “supressor de tumores”. Quando um transposon insere-se neste tipo de gene, desativa a sua função habitual, mudando-a de supressor para permitir o desenvolvimento do tumor. Estudos

do gene “APC”, que é comumente afetado nos cancros do cólon, descobriram exatamente isso; um transposon saltou para o meio deste gene e perturbou a sua função normal.

Por outro lado, alguns tipos de transposon foram mesmo mostrados para prevenir

desenvolvimento do cancro. Um estudo recente usando células de leucemia, descobriu que a atividade dos transposões realmente suprimiu o avanço da leucemia mieloide aguda. Quando os cientistas bloquearam a atividade transposon, descobriram que a progressão da leucemia, e assim o prognóstico potencialmente paciente, era na verdade pior.

Novas terapias e tratamentos para doenças como o cancro poderiam ser alcançados compreendendo e interpretando os benefícios, atividade e mecanismos do genoma escuro, e a capacidade de transposons contidos neste ADN para se deslocarem. Significará também aprender mais sobre o papel dos transposões nas doenças genéticas e na fertilidade. Os cientistas especulam atualmente que a extensão da atividade transposon nos ovos fêmeas pode ser usada pelo ovário como um método de controlo de qualidade.

Para fazer os tratamentos mais eficazes, precisamos ser capazes de ler o livro do genoma humano mais detalhadamente. Em 2021, uma sequenciação que ainda não mudou os pares estudo foi lançado, adicionando um surpreendente 200 milhões de ácidos nucleicos, contendo 115 novos genes,aos dados do Projeto Genoma Humano, utilizando as mais modernas e contemporâneas estratégias de sequenciação de ADN de última geração. Agora, em vez de sequenciar letras únicas de cada vez, somos capazes de sequenciar parágrafos inteiros ou páginas do livro de ADN de uma só vez, permitindo aos cientistas fazer palpites mais precisos sobre a função e origem da sequência repetitiva contida no Genoma Das Trevas.

O que podemos ter a certeza, no entanto, é que o ADN de lixo está longe de ser lixo. Na verdade, o seu ADN de lixo pode contribuir com algumas das sequências de ADN mais importantes que as suas células poderiam pedir. Estamos apenas começando a aprender o porquê.