¿Qué hace que dos pacientes con el mismo tipo de cáncer respondan de manera tan diferente al mismo fármaco de quimioterapia? Para empezar, no hay dos personas que compartan exactamente el mismo cáncer, genéticamente hablando. En la actualidad, los investigadores del cáncer utilizan la secuenciación genómica para ayudar a explicar por qué algunos medicamentos funcionan para algunos pacientes y no para otros, qué tiene que ver el ADN con ellos. Con la secuenciación genómica, podemos combatir mejor el cáncer mediante la creación de medicamentos que coincidan con porciones de las secuencias de ADN que forman las células cancerosas de los pacientes individuales.

Genoma = el conjunto completo de genes o material genético presente en una célula u organismo. El genoma completo de un ser humano se secuenció por primera vez en abril de 2003.

Medicina de precisión = adaptar los tratamientos médicos a las características individuales de cada paciente. Los tratamientos basados en la medicina de precisión tienen en cuenta la variabilidad individual en los genes, el medio ambiente y el estilo de vida.

Bryan P. Schneider es un médico de formación clásica con un profundo conocimiento en biomarcadores de enfermedades y toxicidad de fármacos. Hace poco más de una década, Bryan comenzó su andadura como miembro de la facultad de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana , donde comenzó a atender a pacientes con cáncer de mama y a dirigir un laboratorio traslacional centrado en la medicina de precisión. Ahora trabaja con Precision Health Initiative de IU, donde el objetivo es encontrar nuevas terapias para cánceres que tienen opciones terapéuticas limitadas en la actualidad. Estos incluyen mieloma múltiple , sarcoma pediátrico y cáncer de mama triple negativo .

Bryan Schneider and Milan Radovich, leaders for the Precision Genomics Program at IU.
Bryan and Milan Radovich, leaders for the Precision Genomics Program at IU.

Durante su formación, Bryan trabajó con George W. Sledge, ahora presidente de Oncología en la Universidad de Stanford, aprendiendo sobre diseños de ensayos clínicos. También fue asesorado por el difunto David Flockhart, líder en el campo de la medicina personalizada y la farmacogenómica, el estudio del papel del genoma en la respuesta a los medicamentos. Flockhart ayudó a identificar el metabolismo del fármaco tamoxifeno. Ayudó a descubrir que los efectos de este medicamento contra el cáncer se inhiben casi por completo en pacientes con cáncer de mama que también están tomando inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) .

Los ISRS a menudo se recetan a mujeres con cáncer de mama para tratar la depresión o la ansiedad y para reducir los sofocos, un efecto secundario común de tomar el medicamento contra el cáncer tamoxifeno. Sin embargo, gracias al trabajo de Flockhart ahora sabemos que el » riesgo de muerte relacionada con el cáncer de mama es mayor en las mujeres que toman tamoxifeno más el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) paroxetina » (BMJ 2010; 340: c783).

Más información: farmacogenómica del tamoxifeno en pocas palabras

Estructura cristalográfica de la unión del tamoxifeno a un receptor de estrógeno. Crédito: BogHog, Wikimedia.

A los 60 años, Flockhart desarrolló trágicamente un glioblastoma, un cáncer cerebral poco común. Fue uno de los primeros pacientes en ser secuenciado como parte del Programa de Genómica de Precisión de Bryan y Milan Radovich en IU, una experiencia que Bryan recuerda como «surrealista». Bryan ha llevado adelante el legado de Flockhart al estudiar la interacción de los medicamentos de quimioterapia con genes específicos y mutaciones genéticas.

Bryan pasó a investigar la toxicidad de los fármacos y las interacciones fármaco-fármaco en el contexto de las quimioterapias. Su grupo de laboratorio en IU ahora ha identificado varios marcadores que predicen quién sufrirá más efectos secundarios de determinados medicamentos de quimioterapia.

“Hemos pasado los últimos 10 a 15 años pensando en cómo la genómica puede mejorar nuestras terapias”, dijo Bryan. “Algunos de los trabajos anteriores que hicimos exploraron los cambios genéticos que heredamos y cómo estos podrían afectar los efectos secundarios de los medicamentos”.

Tú y yo compartimos el 99,9 por ciento del ADN con todos los demás humanos. Pero el .1 por ciento de su ADN, o su genoma, que es diferente al de cualquier otra persona en la tierra afecta la forma en que metaboliza las drogas y cómo las excreta de su cuerpo. Un ejemplo simple es cómo la cafeína puede afectarlo de manera muy diferente a otras personas, según sus genes .

Young woman drinking coffee. Credit: FatCamera.

«Nuestro grupo de investigación ha dedicado una cantidad considerable de tiempo y esfuerzo a analizar cómo las diferencias genéticas heredadas menores pueden afectar algunos de los efectos secundarios devastadores de la quimioterapia», dijo Bryan.

La palabra C: hacer que la quimioterapia sea menos aterradora

Muchos de los que hemos tenido amigos o familiares con cáncer podríamos estar de acuerdo en que «quimioterapia» suele ser una palabra más aterradora que el cáncer en sí. Esto se debe a algunos de los efectos secundarios devastadores y potencialmente mortales de los medicamentos de quimioterapia: efectos secundarios como insuficiencia cardíaca congestiva y afecciones irreversibles de neuropatía periférica, o daño a los nervios que pueden causar dolor, debilidad y entumecimiento.

Quimioterapia = un tipo de tratamiento contra el cáncer que usa medicamentos para destruir las células cancerosas.

Con el tiempo, Bryan y sus colegas de IU, incluido Milan Radovich , vicepresidente de genómica oncológica de Indiana University Health, se han dado cuenta de que la genómica podría ser clave para predecir los efectos secundarios de los medicamentos antes de que sucedan. Si los médicos pudieran saber qué variantes genéticas están asociadas con los efectos secundarios de determinados medicamentos de quimioterapia, podrían ayudar a prevenir estos efectos en primer lugar prescribiendo medicamentos alternativos a los pacientes en riesgo. Esta idea llevó al Programa de Genómica de Precisión de IU Health .

Bryan ayudó a lanzar esta clínica de genómica en IU para pacientes con todos los cánceres, incluido el cáncer de mama. La clínica ha estado proporcionando a los pacientes secuenciación genómica del mundo real en un esfuerzo por encontrar los mejores medicamentos para pacientes individuales en función de sus factores genéticos únicos. A través de datos sobre los genomas de los pacientes y otros datos sobre sus síntomas, estilos de vida, etc., Bryan ha estado trabajando para identificar los objetivos genómicos de los fármacos dentro del cáncer y los marcadores del éxito de los fármacos. El programa ha secuenciado a más de 2000 pacientes hasta la fecha.

Bryan's lab group at IU.
Bryan's lab group at IU.

“Utilizamos una secuenciación integral del genoma completo. Ésta es una forma realmente ingeniosa de observar una gran cantidad de objetivos farmacológicos ”, dijo Bryan. “Creo que lo más emocionante de usar la secuenciación genómica completa con pacientes con cáncer es que le permite aprender mucho más allá de la cuestión de qué fármaco funciona mejor. Pero no hemos podido aprovechar completamente esta tecnología hasta ahora «.

Aquí es donde entran en juego las tecnologías modernas de secuenciación genómica y la plataforma Precision Health Cloud de LifeOmic.

“Estas tecnologías finalmente nos brindarán la oportunidad de observar una profundidad sin precedentes de información genómica junto con resultados de la vida real en términos de cómo les va a los pacientes con cáncer con terapias particulares”, dijo Bryan. «Ahora podemos aprender tanto de los casos de efectos secundarios devastadores como de los casos en los que a los pacientes les va excepcionalmente bien».

Secuenciación del genoma completo = proceso de determinar la secuencia de ADN completa del genoma de un organismo en un solo momento. “Los enfoques de secuenciación del genoma completo se pueden utilizar para explorar exhaustivamente todos los tipos de alteraciones genómicas en el cáncer y ayudarnos a comprender mejor el panorama completo de mutaciones impulsoras y firmas mutacionales en los genomas del cáncer y dilucidar las implicaciones funcionales o clínicas de estas regiones genómicas inexploradas y mutacionales firmas ”(Cancer Sci. 2018; 109 (3): 513–522).

Uso de la nube para encontrar nuevos objetivos de medicamentos contra el cáncer

Muchos programas de atención médica en todo el mundo ahora están comenzando a usar marcadores genéticos para ayudar a los pacientes a obtener los medicamentos que funcionarán para ellos en función de la variación individual. Muchas clínicas están utilizando pruebas de panel limitadas para buscar marcadores genéticos que se sabe que afectan los resultados del cáncer o los efectos secundarios asociados con terapias particulares . Sin embargo, los enfoques más sólidos de secuenciación del genoma completo permiten a los investigadores del grupo de Bryan explorar una amplia variedad de marcadores genéticos que podrían estar ayudando a determinados pacientes a responder extremadamente bien a determinados fármacos.

Ser capaz de peinar las secuencias del genoma completo para buscar marcadores genéticos del éxito de un fármaco requiere un equipo talentoso de investigadores interdisciplinarios, incluidos oncólogos y bioinformáticos. También requiere enormes capacidades de análisis y almacenamiento de datos. Las tecnologías de aprendizaje automático e inteligencia artificial, como las integradas en la plataforma Precision Health Cloud de LifeOmic, también son fundamentales para encontrar tendencias, valores atípicos y otras asociaciones entre los marcadores genéticos y los resultados de los pacientes que los médicos podrían no saber que deben buscar.

Con el aprendizaje automático, los sistemas «inteligentes» pueden aprender de los datos del paciente y descubrir patrones ocultos entre las secuencias genómicas únicas y los resultados del paciente. Los médicos dependerán cada vez más del aprendizaje automático para tomar mejores decisiones de tratamiento farmacológico para pacientes individuales a medida que descubramos relaciones cada vez más complejas entre los marcadores genéticos y los efectos de los fármacos de quimioterapia.

Learning about DNA Phenotyping. Credit: SolStock.
Aprendiendo sobre la fenotipificación del ADN. Crédito: SolStock.

Hay tres mil millones de pares de bases en el genoma de un solo paciente. Existen en este genoma innumerables variantes genéticas que pueden o no importar cómo un paciente determinado responde a una terapia contra el cáncer. Determinar qué medicamentos funcionan para qué pacientes con cáncer no es tan simple como jugar a «Go Fish» y encontrar un único biomarcador que se adapte mejor a un solo medicamento. Implica investigar constelaciones de biomarcadores genéticos que podrían estar asociados con los efectos secundarios o el éxito de los medicamentos.

“Hasta la fecha, ha sido una tarea increíblemente difícil para nosotros tomar un archivo de genoma enorme, compararlo con un solo paciente y luego buscar fenotipos asociados, como resultados positivos del paciente, supervivencia o toxicidad”, dijo Bryan. Él y Milan ahora están utilizando la plataforma Precision Health Cloud (PHC) de LifeOmic para impulsar su búsqueda de biomarcadores del éxito de los medicamentos en la terapia del cáncer. El PHC almacena, integra y analiza todos y cada uno de los tipos de datos del paciente. Esto incluye datos clínicos, datos genómicos y datos que los pacientes generan cuando registran sus síntomas y comportamientos de salud diarios en una aplicación móvil , por ejemplo.

«Tener todos estos datos en un solo lugar, donde se pueden buscar y donde podemos aplicarles el aprendizaje automático, toma lo que alguna vez fue una tarea abrumadora y lo hace manejable», dijo Bryan. «Tendremos una base de datos configurada donde Puede consultar las respuestas a los fármacos y los genomas asociados de forma inmediata, lo que nos proporcionará un poder y una velocidad reales en esta búsqueda. El PHC es casi como una bodega: cuanto más envejecen el vino y los datos, a medida que recopilamos datos genómicos y fenotípicos de los pacientes a lo largo del tiempo, más valioso será «.

Fenotipo = características observables de un individuo que resultan de la interacción de su genotipo con el medio ambiente.

Medicina de precisión y la computadora Apple IIe

Con el tiempo, a medida que sus células crecen y se dividen, se introducen errores tipográficos en el plano de tres mil millones de letras dentro de cada una de sus células: su genoma. Si la maquinaria del corrector ortográfico en sus células no corrige estos errores tipográficos o mutaciones, sus células pueden comenzar a comportarse mal e incluso volverse cancerosas.

Existen otros tipos de cambios, además de las mutaciones, que también pueden influir en el crecimiento de un cáncer. Por ejemplo, puede heredar variantes genéticas de su madre o padre, como las variantes BRCA1 y BRCA2 , que lo ponen en mayor riesgo de cáncer. Afortunadamente, estas variantes a menudo pueden ser objetivos de medicamentos, puntos débiles que nuestros médicos pueden aprovechar durante la terapia contra el cáncer. También puede desarrollar demasiadas o muy pocas copias de un gen que influye en el comportamiento de las células cancerosas en su cuerpo. Si los investigadores pueden identificar tales cambios en su genoma, pueden atacarlos con medicamentos existentes o de nuevo diseño, lo que le da a su cuerpo una mejor oportunidad de eliminar las células cancerosas. Ésta es la premisa de aplicar la genómica a la medicina de precisión para la terapia del cáncer.

¿Sabías que en este mismo segundo, tú y yo tenemos muchas células precancerosas y cancerosas flotando alrededor de nuestros cuerpos? Afortunadamente, nuestro sistema inmunológico suele ser excelente para detectar y matar estas peligrosas células fugitivas. Sin embargo, en raras ocasiones, las células cancerosas evaden las defensas de nuestro cuerpo. Estas ocasiones se vuelven más comunes a medida que envejecemos o para quienes padecemos otras enfermedades crónicas.

La medicina de precisión aún no ha cumplido su promesa inicial. Esto se debe en parte a que la identificación de marcadores genéticos raros persona por persona es una tarea enormemente compleja y que requiere mucho tiempo.

Apple IIe. Credit: Traci Lawson, Flickr.com.
Apple IIe. Crédito: Traci Lawson, Flickr.com.

“Considero que la medicina de precisión, especialmente en lo que se refiere a la genómica, es como la vieja computadora Apple IIe”, dijo Bryan. “Tuve el Apple IIe mientras crecía, y no hizo mucho más que quizás algunos videojuegos simples y cálculos básicos. Pero ahora puedes ver cómo las computadoras han cambiado nuestras vidas por completo. La gente tuvo que ver más allá de lo que no era el Apple IIe en ese momento, y creo que hoy estamos en el mismo lugar con la medicina de precisión y la genómica. Vamos a mirar hacia atrás en lo que estamos haciendo hoy y nos preguntaremos cuán simplistas estábamos siendo, al tratar de buscar marcadores únicos que coincidieran con un grupo realmente limitado de medicamentos de quimioterapia. Creo que en el futuro vamos a ser muy rápidos para encontrar patrones de marcadores genómicos y utilizar esta información para hacer coincidir una línea de medicamentos en expansión «.

Hoy en día, los medicamentos diseñados para atacar marcadores genéticos raros como las fusiones NTRK y las fusiones RET, proteínas producidas por fusiones de genes aberrantes, están dando como resultado tasas de respuesta de los pacientes de más del 80 por ciento. Es posible que estos medicamentos solo funcionen para una pequeña cantidad de pacientes con cáncer, pero para esos pacientes funcionan realmente bien. Cuantos más de estos marcadores genéticos raros podamos identificar, más cerca estaremos de lograr tratamientos de cáncer de precisión efectivos para un gran número de personas.

Hacer coincidir los medicamentos con su propio ADN del cáncer

Mientras Bryan pasa su tiempo tanto en el laboratorio como en la clínica, ve avances en términos de descubrimiento de nuevos marcadores genéticos y objetivos de medicamentos contra el cáncer que llegan a pacientes de la vida real.

“Todos los días nos encontramos con un paciente en la clínica que tiene un marcador genético realmente interesante o raro para el que probamos un medicamento que funciona realmente bien”, dijo Bryan. “Esto es lo que me despierta por la mañana y me emociona para ir a trabajar. Mi esperanza es que durante la próxima década, la fracción de esos pacientes en nuestra clínica crezca «.

Bryan recientemente tuvo un paciente que ingresó a su clínica con un tumor tiroideo anaplásico muy agresivo. La mediana de supervivencia de los pacientes con este tipo de cáncer incurable es de solo 3-6 meses. También es una enfermedad bastante resistente a la quimioterapia.

«No hay mucho que funcione para este cáncer», dijo Bryan. “ Este joven llegó a nuestra clínica con cáncer de tiroides anaplásico después de haber probado dos quimioterapias tradicionales diferentes sin éxito. Mientras tratamos de mantener nuestras expectativas realistas, probamos la secuenciación del genoma completo con este paciente «.

El grupo de Bryan descubrió dos marcadores genéticos diferentes que podrían apuntar con medicamentos para este paciente. Encontraron una mutación BRAF, para la que existen fármacos que se han utilizado en pacientes con melanoma, y una sobreexpresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), lo que indica que una terapia de base inmunitaria también podría ser beneficiosa para esto. paciente.

PD-L1 juega un papel en la supresión del sistema inmunológico, que puede ser importante, por ejemplo, durante el embarazo. Sin embargo, demasiada expresión de PD-L1 puede permitir que los cánceres eludan el sistema inmunológico del paciente.

El paciente respondió muy bien a un tratamiento que combinaba un inhibidor de BRAF con un inhibidor de PD-L1 .

“Tuvo una desaparición completa de la enfermedad durante un período de dos años y todavía está bien”, dijo Bryan. «Sin un enfoque basado en la medicina de precisión, este paciente no habría experimentado los resultados dramáticos que tuvo».

Datos genómicos. Crédito: Bill Oxford.

Avanzando

«Hemos descubierto que cuanto antes se realiza la secuenciación del genoma completo para un paciente con cáncer, más valiosa parece ser», dijo Bryan. “El problema ahora es que usamos la mayoría de nuestras herramientas más avanzadas en lo más profundo del viaje de un paciente con cáncer. Los pacientes en ese momento no tienen muchas opciones y quieren probar cosas nuevas. La desventaja es que el genoma del cáncer se ha vuelto más complicado para entonces debido a mutaciones adicionales. La situación ideal es realizar la secuenciación del genoma completo antes en el viaje de un paciente, cuando el genoma es menos complicado y cuando tiene más opciones terapéuticas «.

Con la medicina de precisión, tenemos la capacidad de mejorar el viaje del paciente, dice Bryan. Pero está aún más emocionado de que la medicina de precisión y las tecnologías asociadas también puedan ayudar a que todo el campo avance, lo que a su vez ayuda a las futuras generaciones de pacientes a obtener mejores resultados. Las plataformas en la nube como Precision Health Cloud de LifeOmic pueden almacenar datos de secuenciación genómica durante largos períodos de tiempo a bajo costo, proporcionando información valiosa y contexto en torno al viaje del cáncer de un paciente a lo largo del tiempo.

En el futuro, la PHC de LifeOmic ayudará a Bryan y a otros investigadores a combinar conjuntos de datos de pacientes complejos, incluidos niveles de proteínas, datos de expresión genética y muchos otros. Esto proporcionará una visión más completa de cada paciente y permitirá un enfoque de la terapia aún más personalizado.